ALCALOZI

=Iunie 2012= -V 1-

1

Alcaloizii (fr. alcali; gr. eidos- aspect) sunt substane organice heterociclice cu azot, de origine vegetal, cu caracter bazic, rezultate n urma metabolismului secundar al plantelor, care dau reacii caracteristice i au aciune asupra organismelor animale, de cele mai multe ori de natur toxic. n funcie de proveniena atomului de azot i de calea biosintetic se pot clasifica n:

alcaloizi propriu-zii pseudoalcaloizi protoalcaloizi N-oxizi ai alcaloizilor

Noiunea de alcaloid s-a stabilit la nceputul secolului al XIX-lea, (Meissner, 1818). Prin alcaloizi se nelegea n trecut toate substanele azotate cu caracter bazic, care aveau aciune fiziologic asupra organismelor animale. n grupa alcaloizilor se gseau astfel unele amine, amide, aminoalcooli, aminoacizi, purine etc.

IstoricAciunea toxic sau curativ a plantelor medicinale a fost cunoscut din cele mai vechi timpuri, nc din vremurile preistorice, dupa cum consider arheologii Arlette Leroi Gourhan i Ralph Salecki. Acetia au descoperit ntr-o zon situat la nord de Bagdad, alturi de rmaie umane, de tipul celor din Neanderthal, urme de plante cunoscute pentru proprietile lor medicinale. Or, dup cum se tie omul din Neanderthal a trit acum cel putin 60000 ani. Omul primitiv a separat produsele toxice, de cele folositoare pentru alimentaie, el ntlnindu-se la fiecare pas cu diferite aciuni i a cutat n jurul lor tot ceea ce i putea alina durerile cnd era bolnav. Cucuta se cunotea din vremea lui Socrate i grecii administrau o butur cu extract de cucut condamnailor la moarte. Efectul stimulant al frunzelor de coca (Erytroxylon coca) era cunoscut de poporul inca, care folosete aceste frunze pentru mrirea rezistenei fizice. Amerindienii cunoteau de mult vreme rolul excitant i defatigant al frunzelor mestecate de coca, dar i efectele dezastruoase asupraorganismului n momentul cnd era introdus n organism n doze prea mari. Din acest motiv ei mestecau aceste frunze , n maniera indicat de practicile tradiionale, spre a infrngefoamea i n special oboseala dat de distanele imense. Poetul Abraham Cowley compune la vremea sa chiar un poem, dedicat virtuilor acestei plante, care se ncheie cu urmtoarele trei versuri: Trei frunze ajung pentru 6 zile de mars Omul din Quito nzestrat cu aceast provizie Poate strbate ntinii Anzi, scldai n nori. Tot ei cunoteau proprietile antimalarice ale scoarei de Cinchona succirubra, dup cum semnaleaz un clugar augustin, Calaugha, care n 1639 public ntr-o carte religioas aprut n Spania urmtorul fragment: In regiunea Loxa crete un arbore pe care locuitorii l numesc arborele de friguri, i a crui coaj, de culoarea scorioarei, transformat in pulbere i administrat ntr-o cantitate echivalent cu greutatea a dou monede mici de argint i dizolvat ntr-o butur, vindec febra i accesele ei ; ea a dat rezultate miraculoase n Lima . Opiul, un produs rinos obinut din capsulele macului, era folosit din cele mai vechi timpuri.n antichitate Teofrast, i Nicandros fac referine la otrvirea cu opiu, Nicandros fiind primul

2

care ne las o descriere sumar a intoxicaiei: cel care bea o butur n care intr i suc de mac, cade ntr-un somn profund; membrele i se rcesc, ochii devin fici, osudoare abundent apare pe corp, faa devine palid, buzele i se umfl, ligamentele maxilarului inferior se relaxeaz , unghiile devin livide, ochii i cad in orbite. Cu toate acestea, nu trebuie s te sperii de acest aspect, ns trebuie s i admistrezi repede bolnavului o butur cald, preparat din vin amestecat cu miere i s i se scuture corpul cu energie, astfel ca bolnavul s vomite. Dioscorides, n secolul I e.n., cunotea perfect metoda de colectare i preparare a opiului, iar recomandrile sale pentru prepararea siropului de mac, numit diacodion, snt n esent nemodificate n farmacopeile moderne. Celebra butur a zeilor din Olimp, cunoscut i sub denumirea de ambrozie, este mai mult ca sigur c nu a fost altceva dect un obinuitdecoct de hai. Aceeai butur investit cu aceleai virtui de imortalitate o gsim i n mitologia hindus sub denumirea de amrita. O alt butur celebr a mitologiei elene nephentes- i care mult timp a fost considerat ca fiind un produs al imaginaiei prodigioase a lui Homer, exist ca atare. Aceast butur dnd uitare durerii i necazurilor, dup cum se precizeaz nOdiseea, nu este dect un produs pe baz de opiu. Tot in Odiseea se precizeaz c aceast butur intr n Grecia prin Elena, celebra soie a regelui spartan Menelaos, care la rndul ei o primete de la egipteanca Polydamna, sotia lui Thomis, cci n Egipt n special pmintul roditor produce un mare numr de plante, unele salutare altele mortale. Graiepapirusului descoperit in 1873 de Georg Moritz Ebers i care dateaz din anul 1550 .e.n., respectiv din cea de a XVIII-a dinastie gsim dovezi incontestabile despre cunoaterea de ctre urmaii lui Amenophis I a virtuilor halucinogene i sedative ale opiului. Acest papirus care pe bun dreptate poate fi considerat cel mai vechi tratat de medicin al omenirii, menioneaz existena a circa 700 de remedii, ntre care intr cele pe baza de opiu, toate consemnate in papirusul Ebers. Vechii cretani adorau pe o aa numit zei a macilor, care era Mnemosyne i care n acelai timp era i mama Muzelor, iar macul, respectiv Papaver somniferum, este dup cum tim depozitarul a numeroase principii halucinogene.Plinius cel Btrn descrie n celebra sa carte Istoria natural efectele seminelor de mac, planta pe care o aeaz n categoria ierburilor care aduc naintea ochilor fantome i iluzii distractive i agreabile. Otrvitorii de profesie din Evul Mediu ntrebuinau adesea plante otrvitoare ca belladona, pentru a produce un tip deintoxicaie adeseori cu aciune prelungit. Acest fapt l-a determinat pe Linn s numeasc planta Atropa belladona, dupAtropos, una dintre cele 3 ursitoare, cea care taie firul vieii. n anul 1817 farmacistul Sertrner, din Hanovra, atrage atenia asupra pricipului extras din opiu, pe care l denumete morphium dupa Morfeu, zeul nopii i al somnului, care subliniaz efectul de baz al morfinei. Odat cu aceast descoperire, putem spune c ncepe cu adevrat studiul alcaloizilor, iar de aceti compui azotai i leag numele numeroi oameni de tiin: chimitii i farmacitii Pelletier i Caventou, Woskressenski, Dumas, Robiquet, Laurent, Gerhardt, Lassaigne, Roussin, Tanret. n 1818 Caventou i Pelletier descoperstricnina, pe care o izoleaz din nuca vomic (Nux vomica). n 1820 Runge gsete chinina n scoara de quinquina (Cinchona succirubra) i cafeina n cafea (Coffea arabica). n 1827 Gieseke reuete s extrag coniina din cucut (Conium maculatum), Passell i Reinmann separ nicotina (1828) din frunzele de tutun (Nicotiana tabacum), iar n 1831 Mein obineatropina prin tratarea beladonei.

3

Tabel cu principalii alcaloizi i datele descoperirilor acestora:Alcaloidul Anul descoperirii Descoperitorii

Morfin

1803

Sguin i Courtois (simultan), Derosne; Izolat n 1804 de Sertrner Robiquet Pelletier, Caventou; formula de Sir Robert Robinson n 1946 Pelletier, Caventou Pelletier, Caventou Runge, Robiquet Gieseke Passelt, Reinmann Mein, Geiger, Hessh Pelletier Robiquet Woskressenski Merck Whler Matthiesen, Wright Gerard, Hardy Jahns Kassel Shmidt Spiegel i Thomas

Narcotin Stricnin Chinin Brucin Cafein Coniin Nicotin Atropin Narcein Codein Teobromin Papaverin Cocain Apomorfin Pilocarpin Arecolin Teofilin Scopolamin Yohimbin

1817 1818 1818 1818 1820 1827 1827 1831 1832 1832 1842 1848 1862 1870 1875 1881 1888 1892 1896-1897

4

Lobelin Alcaloizii din ergot Platifilin Reserpin

1921

Wieland

1918-1950

Jacobs, Stoll

1935 1954

Konovalova i Orehov Schlihler i colab.

LocalizareAlcaloizii se gsesc n vacuolele plantelor, sub forma de sruri cu diferii acizi (acid benzoic, citric, meconic, tartric. etc), sau n combinaii tanice, ns se mai pot gsi i sub form de baze cuaternare sau teriare.

StructuraAlcaloizii au cel puin un atom de azot heterociclic, acesta fiind de cele mai multe ori teriar, mai rar cuaternar. Heterociclurile se pot condensa ntre ele sau cu alte cicluri astfel nct moleculele alcaloizilor pot deveni de tip policiclic sau macrociclic. Datorit grefrii pe nucleu a numeroase grupri funcionale, unii alcaloizi pot prezenta caracter fenolic (morfina), alii de tipul atropinei , reserpinei pot forma esteri, eteri (codeina) sau alcaloizi glicozidati (solanina din cartof). De obicei au activitate optic, fiind levogiri (cei mai des ntlnii i cu cea mai mare activitate farmacologic) sau dextrogiri, activitate imprimat de atomii de carbon ai acizilor cu care se esterific: (acidul tropic, n cazul hiosciaminei iscopolaminei). i orientarea substituenilor n poziiile S sau R confer modificarea aciunii farmacologice (chinina - 8S, 9R este antimalaric, n timp ce chinidina - 8R 9S este antiaritmic clasa 1A, conform clasificrii lui Vaughan Williams).

Clasificaren mod curent alcaloizii se clasific att pe criteriul structurii chimice, ct i pe cel al originii lor. Astfel, alcaloizii cunoscui se mpart n urmtoarele categorii: Grup Reprezentani piperin, coniin, trigonelin, arecaidin, guvacin, pilocarpin, citizin, nicoti n, spartein,peletierin

Derivai de piridin

Derivai de pirolidin higrin, cuscohigrin, nicotin Derivai de tropan atropin, cocain, ecgonin, scopolamin chinin, chinidin, dihidrochinin, dihidrochinidin, stricnin, brucin, veratrin , cevadin

Derivai de chinolin

Derivai de izochinolin

Alcaloizii din opiu: morfin, codein, tebain, papaverin, narcotin, sanguinarin, nar

5

cein,hidrastin, berberin Derivai de fenetilamin

mescalin, efedrin

Derivai de indol

Derivate de triptamin: dimetiltriptamin (DMT), NMT, psilocibin, serotonin, melatonin

Ergoline: alcaloizii din ergot: ergin, ergotamin, acid lisergic, etc.; derivai aiacidului lisergic (LSD)

Derivai de purin

Beta-carboline: harmin, yohimbin, reserpin, emetin

Derivai de xantin: cofein, teobromin, theofilin Din aconit: aconitin Steroli: solanin, samandarin

Terpene

Derivai de betain (cu azot cu muscarin, colin, neurin aternar) Dup precursorul biosintetic, alcaloizii pot fi grupai n : Precursor Ornitin Lisin Reprezentani - tipul de alcaloid alcaloizii pirolidinic, pirolizidinici si tropanic alcaloizii piperidinici, piridinici, chinolizidinici alcaloizii izochinolinici, galantaminici; tot din aceti precursori provin i unii protoalcaloizi (efedrina, catinona, capasaicina) i betalaine (indicaxantina) alcaloizii indolici de diferite tipuri : eserinic, beta carbolinic, yohimbanic, stricninic, lisergic, dar i protoalcaloizii psilocina i psilocibina alcaloizii acridinici i chinazolonici alcaloizii imidazolici alcaloizii terpenici i sterolici alcaloizi purinici

Fenilalanin i Tirosin

Triptofan

Acid antranilic Histidin Acid mevalonic sau AcetilCoA Baze purinice

6

Proprieti fiziceProprietile difer n funcie de prezena sau absena oxigenului n structura lor , dar i de forma n care se gsesc. Alcaloizii oxigenai sunt cristalizai, incolori, cu excepiaberberinei (colorat in galben) sanguinarinei (culoare roie). Au gust puternic amar i sunt optic active. Sunt solubili n solveni apolari (eter, benzen, cloroform), sunt insolubili sau parial solubili in ap. Alcaloizii cuaternari i pseudoalcaloizii snt solubili n ap i n alcool, insolubili n solveni organici apolari. Alcaloizii sub form de sruri snt substane solide, cristalizate, fr miros, cu gust foarte amar si puncte de topire nete, solubile n ap i n alcool.

Proprieti chimicensai denumirea lor de alcaloizi, care deriv din arabul al-kaly (sod), arat principala lor proprietate, bazicitatea. Aceasta variaz n limite foarte largi i este imprimat de perechea de electroni ai atomului de azot, de sistemul heterociclic, de prezena unor duble legturi i de grupele electrofile adiacente azotului. Dac n jurul atomului sunt grupe alchil (grupe respingtoare de electroni) bazicitatea crete. Gruprile atrgtoare de electroni (carboxil) reduc disponibiltatea electronilor de la atomul de azot, implicit reducnd bazicitatea sau chiar anulnd-o. Datorit bazicitii, soluiile apoase de alcaloizi sunt instabile, fapt de care trebuie inut cont la extracia lor. Pentru extracia, purificarea i conservarea lor, se utilizeaz acizi minerali (azotic, clorhidric, sulfuric), iar din aceste soluii sunt deplasai prin intermediul unor baze (amoniac, sau hidroxizi alcalini).

Extracie, identificare, dozareTrebuie inut cont de natura i structura lor; astfel: Antrenarea cu vapori de ap (alcaloizi volatili) se aplic pentru coniin, nicotin, spartein Extracia cu solveni apolari (benzen, cloroform, eter) se aplic alcaloizilor teriari. Aceast operaie cuprinde dou etape: 1.deplasarea alcaloizilor sub form de baze 2.extracia propriu-zis i purificarea (se efectueaz la rece, prin agitare i extracie repetat, n aparat Soxhlet, iar la alegerea solventului trebuie inut cont de toxicitatea acestuia, inflamabilitate, usurina recuperrii acestuia pentru o refolosire ulterioar. Extracia cu solveni polari (alcool concentrat sau 40-70%) se efectueaz la rece (macerare, percolare) sau la cald (refluxare)

IdentificareSe face prin reacii de precipitare cu reactivii generali (care conin metale sau metaloizi: mercur, bismut, tungsten, iod) reactivii generali de precipitare sint alctuii din ioduri complexe acizi anorganici compleci sruri ale metalelor grele combinaii organice sau anorganice

Toi alcaloizii dau cu aceti reactivi precipitate albe, galbene sau portocalii-brune.

7

Denumirea reactivului BOUCHARDAT

Compoziie chimic

Culoarea precipitatului

Sol. apoas de iod iodurat

brun-rocat rou-portocaliu sau galben-portocaliu, solubil in alcool, eter si ali solveni alb, devine glbui, cristalin sau microcristalin, solubil n alcool alb, alcaloidul este eliberat din complex cu hidroxizi alcalini galben-rou n prezena acidului sulfuric diluat

DRAGENDORFF

Sol. apoas de tetraiodobismutat de potasiu

MAYER- VELTZER

Sol. apoas de tetraiodomercurat bipotasic cu adaos de cloralhidrat

BERTRAND

Sol. apoas de acid silicotungstic

MARME

Sol. apoas de iodur dubl de potasiu i cadmiu

SCHULTZE

Acid fosfoantimonic in prezen de acid fosforic sau acid sulfuric concentrat Sarea de amoniu a acidului cromdiaminotetracianic n acid clorhidric diluat Cr(NH3)2(SCN)4NH4H2O acid picric 1%

alb

REINECKE (SARE)

HAGER

galben, solubil la cald galben sau rou, precipitat care se descompune la cald cristale galbene, caracteristice

KNORR

acid picrolonic 2%

IONESCU-MATIU

Sol. saturat de acid picric n alcool 5% cu glicerin

Aceste reacii sunt specifice tuturor substanelor azotate, dar i substanelor neazotate care dau ioduri duble (cumarine, furanocromone, lignani), dup cum exist i alcaloizi care nu precipit cu aceti reactivi (alcaloizii purinici). Exist i reaciile caracteristice (n general de culoare) care se folosesc pentru identificare: reacia Vitali-Morin folosit pentru alcaloizii tropanici: n prezena HNO3 fumans i a KOH alcoolic, se formeaz esteri nitrici sau nitroderivai, violei (n prezen de acetoncrete stabilitatea reacie utilizat n fotocolorimetrie)

8

reacia murexidului - pentru alcaloizii purinici: clorat de potasiu n mediu de HCl (formare de acid purpuric), n prezen de amoniac se transform n sarea de amoniu a acidului purpuric, de culoare roie-violet soluia de vanilal 1% n acid fosforic - identificarea glicoalcaloizilor. reacia Oberlin Zeisel: sol. de clorur feric 1-5% n mediu de acid percloric - alcaloizii din Rauwolfia. radiaiile UV -alcaloizi din Chinae cortex dup tratare cu acid formic.

Dozare Metode n mediu apos (acidimetrice): se folosesc acizii sulfuric sau clorhidric, ca indicatori cei ce vireaz la pH neutru Metode n mediu neapos (protometrice): se aplic alcaloizilor baze slabe, n mediu de acid acetic glacial (are putere mare de dizolvare i constant dielectric mare), saucloroform (grad mare de solubilizare). Ca titrant se folosesc soluia de acid percloric sau acid p-toluen sulfonic, ca indicatori: cristal violet, violet de metil, Sudan III. Metode gravimetrice: n cazul existenei unei cantiti suficiente de alcaloizi. Se precipit alcaloidul cu soluii de: acid picric (reacia Hager), picrolonic (reacia Knorr), reacia Bertrand Complexonometrice: se precipit alcaloidul cu un exces de reactiv, exces care este titrat cu complexon Reacia Ionescu-Matiu: are la baz precipitarea alcaloizilor cu reactiv Mayer-Veltzer, izolarea i mineralizarea precipitatului cu amestec sulfonitric, precipitarea cu nitroprusiat a sulfatului de mercur rezultat din mineralizare, izolarea i dizolvarea precipitatului in clorur de sodiu. Cantitatea de alcaloid se calculeaz in functie de cantitatea de mercur intrat n reacie Colorimetrice: utilizeaz diferii reactivi, care dau coloraii intense cu alcaloizii, coloraii care pot fi citite: -PABA (acid p-dietil aminobenzoic) cu alcaloizii lisergici - coloraie violet, sau gri-verzui -Vitali-Morin (vezi mai sus) -Fericianura de potasiu este redus de morfin la ferocianur, iar aceasta n prezena clorurii ferice formeaz ferocianura feric (albastru de Prusia) Spectrofotometrice: se folosesc radiaiile electromagnetice din regiunea UV (185400 nm), vizibil (400-800 nm) sau IR (peste 800 nm)

Aciune farmacotoxicologicUnii cercetatori consider c alcaloizii, datorit toxicitii lor sunt substane de aprare ale plantelor mpotriva dunatorilor, ei fiind toxici pentru majoritatea animalelor (exceptie iepurii care pot consuma frunze de Atropa belladonna, fr a suferi intoxicaii datorita prezentei unei enzime numita tropanon esteraza). Alii consider alcaloizii ca depozitare aazotului organic, exist i ipoteza c ar avea un anumit rol n transformarile biosintetice ale unor substane, sau mai nou c asigur protecia plantelor 1 mpotriva aciunii nocive a oxigenului singlet O2. Datorit faptului c structura alcaloizilor este extrem de variat, i aciunea lor este complex:

9

SNC : alcaloizii stimulani (cafein, stricnin), depresoare (morfin) SNV : alcaloizi simpatomimetici (cocain efedrin), simpatolitici (yohimbin), anticolinergici (atropin), ganglioplegici (nicotin, spartein) receptori adrenergici, dopaminergici sau serotoninergici (alcaloizii din Secale cornutum) Celulele maligne unde pot prezenta aciune citostatic : vinblastina, vincristina) Parazii ( chinin)

Toxicitatea alcaloizilorSunt substane foarte toxice, n doze relativ mici. Ei pot aciona asupra diferitelor sisteme: Vincristina are efecte neurotoxice centrale. Vinblastina (alcaloid antimitotic) este un puternic leucopeniant i determin tulburri gastrointestinale i neurologice Aconitina este toxic al centrilor bulbari Chinina i morfina determin depresie respiratorie. Cocaina i morfina determin farmacodependen

10

1)LobelinaSe regaseste in partile aeriene inflorite ale plantei Lobelia inflate (inflate-nume datorat fructului acestei plante, care este o capsule veziculoasa); produsul vegetal are miros slab narcotic, iar gustul e arzator, amintind pe cel de tutun, ceea ce expplica denumirea de tutun indian. Este un analeptic respirator in intoxicatiile cu morfina sau alte deprimante centrale; actiunea ei, insa, este de scurta durata si exista tendinta depasirii dozelor necesare, devenind insasi deprimanta. Vorbind de dozele uzuale, este, asadar, un excitant SNC si provoaca o stimulare reflexa a respiratiei, dar si a centrului cardioinhibitor, asadar excercita o actiune depresiva asupra inimii; chiar si in doze terapeutice, lobelina provoaca voma; in doze mari, produce convulsii, urmate de o paralizie periferica; e contraindicate in sincopa cardiac aparuta cursul anesteziei generale, efectuata mai ales cu eter sau cloroform. Totusi, are proprietati expectorante si antidispneice, folosite in combaterea astmului. Avand o actiune asemanatoare nicotinei, este folosita in combaterea nicotinismului, fapt explicat prin cumulari de actiune care provoaca voma, determinand repulsie fata de fumat. Tratamentul intoxicatiilor se face symptomatic.

2)ConiinaReprezinta alcaloidul principal din Conium maculatum (Cucuta) radacini, tulpini si Frunze + fructe, cele din urma avand mirosul neplacut de urina de soarece al coniine. A se vedea moartea lui Socrate (posibilitatea de a se cai de faptele comise). Shakespeare, in piesa sa Hamlet, prezinta moartea regelui Danemarcei, tatal lui Hamlet, ca fiind datorata turnrii in ureche , in timpul somnului, a extractului de Cucuta. Coniina actioneaza, ca si nicotina, direct asupra inimii; mai are proprietati narcotice, analgezice si paralizante; actiunile periferice seaman cu cele produse de nicotina, dar paralizia e mai intensa la nivel SNC; asupra nervilor motorii actioneaza mai intai ca excitant, apoi ca inhibitor. Intoxicatia acuta=forma paralitica/socratica: scaderea fortei muscular a membrelor inferioare, tradusa prin mers sovaitor, urmata de instalarea unei paralizii progressive de tip ascendant,..., intellect nealterat,... Tratament: ca vomitiv se da apomorfina clorhidrica 1% (utila in maxim o ora de la ingerrare); pentru paralizia central se da picrotoxina, cate 10 mg s.c. la interval de doua ore.

11

3)Nicotina

Este extrasa din frunzele de tutun, speciile Nicotiana tabacum, rustica si Americana (utilizat in trecut ca antinevralgic sau paraziticid). Partea biotransformata la nivel pulmonary, desi relative mica, e raspunzatoare de producerea cancerului pulmonary deoarece la acest nivel se formeaza multa COTININA (metabolit toxic major); astfel, pe aceasta cale, se biotransforma astfel: sub actiunea citocromului CYP2A6, se transforma intr-un ion nicotin delta 1,5 iminium care, la randul sau, sub actiunea aldehid oxidazei, trece in cotinina, aceasta continuand cu deschiderea ciclului pana la N-oxo-piridil derivatul metal-butiramidei. Per ansamblu, la doze mici, se fixeaza pe receptorii nicotinici, stimuland ganglionii; la doze mari, are loc stimulare parasimpatica si apoi blocare ganglionara si neuromusculara, aparand paralizia; ea este acetilcolinomimetica. Important de stiut: -fumatul creste ritmul cardiac, tensiunea arterial si contractia vaselor sanguine din piele, ca urmare a stimularii ganglionilor simpatici si a medulosuprarenalei; aceste efecte pot fi prevenite prin administarrea de alfa si betablocante; copiii mamelor care au fumat in perioada sarcinii manifesta anomalii neurocomportamentale: tulburarile de atentie, ca urmare a alterarii dezvoltarii receptorilor nicotinici in SNC; -cei care mesteca tutuno (India, Thailanda, Pakistan, Noua Guinee) au o incidenta crescuta in ce priveste cancerul bucal. Intoxicatia SUPRAACUTA: prin ingerare, moartea survine aproape instantaneu printr-o criza convulsiva puternica; actiunea este brutal si rapida, asemanatoare celei date de cianurile alaline; Intoxicatia ACUTA: la doze mici, se produce stimulare respiratory, greturi si varsaturi, diaforeza (transpiratie abundenta), ameteli si sindromul SLUD (salivatie, lacrimare, urinare si diaree), ca urmare a stimularii excessive a receptorilor nitotinici localizati in ganglion; apoi, apar durerile de cap, cresc ritmul cardiac si TA; dupa o perioada caracterizata prin slabiciune generala, rumeaza recuperare gradate care dureaza 2-3 saptamani; la doze mari, initial se resimt arsuri ale gurii, faringelui, esofagului, stomacului, urmate de progresia rapida a acestor simptome, urmata de halucinatii vizuale si auditive, incetinirea respiratiei, ritm cardiac neregulat, midriaza, hipotensiune , bradicardie, mergand pana la colaps; se ajunge, in final, la slabiciune muscular persistent si tremor, transpiratii reci si convulsii, stare depresiva, delir si eventual paralizie respiratory, responsabila de moartel in intoxicatiile pe cale cutanata, simptomele sunt aceleasi, dar de intensitate mai scazuta Abstintenta duce la fenomene greu de suportat: agitatie, irascibilitate, insomnia, reactii vegetative castenopate(senzatie de sufocare, panica si anxietate), tulburari de ritm (tahicardie12

alternand cu bradicardie), disparand treptat dupa abandonarea obiceiului fumatului; poate duce si la infarct miocardic (desi nicotina insasi dilate vasele coronare, ea induce in acelasi timp o eliberare masiva de vasopresina din hipofiza, care actioneaza invers); uneori, apar si tulburari ocular, scaderea cuitatii vizuale putand merge pana la atrofia nervului optic sau degenerarea retinei (ambliopia de tutun), sau chiar cancer urinar (cotinina se elimina foarte mult si prin urina); Tratament: in intoxicatia acuta, decontaminarea se face prin spalare cu apa si sapun a pielii si ochilor, iar debarasarea organismului se face prin lavaj gastric cu apa distilata continand carbine activat si NU prin emeza(aceasta creste riscul declansarii convulsiilor)precum si prin administrarea de purgative salin; -antidot: INVERSIN (mecamilamina), ca si antagonist specific al nicotinei, dar disponibila doar in comprimata, forma inaccesibila pacientilor cu varsaturi, convulsii sau hTA; pentru combaterea simptomatologiei colinergice, la observarea semnelor de stimulare a PSM (bradicardie, salivatie, respiratie astmantiforma), se administreaza atropina in doza maxima; pentru HTA si pentru a controla hiperactivitatea simpaticului, se administreaza alfa-blocantul Fentolamina 1-5 mg i.m. sau i.v.; controlul convulsiilor se face cu diazepam si/sau fenitoina; daca exista halucinatii, hTA, coma, se recomanda chiar pentobarbital sodic. Prognoza: daca individual supravietuieste dupa primele 4 ore,se considera in afara pericolului vital; daca expunerea a fost la nivel exterior, intoxicatul trebuie tinut sub observatie cel putin 6 ore. Pentru intoxicatia cronica, care presupune abandonarea fumatului, o solutie optima ar putea fi clatirea gurii cu azotat de argint care face ca gustul de tutun sa devina dezagreabil sau se poate administra lobelina, dar sub control medical.

4)Alcalozii tropanici(ATROPINA, HIOSCIAMINA, SCOPOLAMINA)

Atropa belladonna (matraguna, doamna mare/codrului); denumirea vine de la Atropos, in mitologia greaca, fiind vorba de zerita destinului, cea care poate taia firul vietii muritorilor, belladonna venind din italiana si insemnand doamna frumoasa, aluzie la folosirea secolelor trecute a picaturilor din sucul acestei plante pentru a da stralucire ochilor. Hyoschiamus niger (maselarita/nebunarita)- denumire data de Dioscoride, care a observant ca porcii care consumau aceasta planta, se imbolnaveau. Datura stramonium (laur porcesc, ciumafaie) referire la faptul ca porcii pot manca frunzele acestei plante fara sa se intoxice.

13

Dincolo de administrarea medicamentoasa, intoxicatia cu aceste substante se poate produce si prin consumarea carnii de porc, iepure, capra, curca, animale care au mancat bace sau frunza de beladona, avand in vedere ca omul nu poseda tropanol-esteraza, enzima care, la aceste animale, inactiveaza rapid alcaloizii tropanici prin hidroliza. Eliminarea are loc rapid prin urina, cea mai mare cantitate, predominand alcaloizii ca atare, apoi se elimina mai lent, timp de 48 de ore. Atropina este PSL tipic: ea se fixeaza pe receptorii colinergici din sinapsele parasimpatice, pe care ii blocheaza; astfel, este inhibata actiunea muscarinica a acetilcolinei, atropine dovedindu-se spasmolitica neurotropa (papaverina este spasmolitica musculotropa); aceeasi actiune o prezinta si ceilalti doi alcaloizi tropanici, insa scopolamina mai slab, iar hiosciamina mai intens. Efecte dorite in tratamentul intoxicatiilor cu pilocarpina,betablocante, digitalice si organo-fosforice: scaderea secretiei glandelor salivare, scaderea hipersecretiei bronsice si a respiratiei suieratoare astmatiforme, scaderea peristaltismului intestinal, cresterea ratei cardiac; la nivel ocular, atropina este de electie in tratamentul iritei, keratiei, insa nu se justifica folosirea sa pentru examinarea fundului de ochi, deoarece midriaza si ciclopegia se mentin aproape doua saptamani, ceea ce genereaza fotofobie, cefalee, tulburari de vedere de durata; de aceea, in acest caz, se prefer homatropina, dupa administrarea careia midriaza si ciclopegia persista maxim 3 zile. Daca in irite si keratite este de electie, este total contraindicate in glaucomul cu unghi inchis, itnrucat favorizeaza cresterea presiunii umorii aproase; pe langa toate acestea, scopolamine mai are si proprietti sedative psihomotorii, astfel poate preveni raul de miscare; asocierea sa cu amfetamina poate combate deprimarea central, aducand, astfel, beneficiu terapeutic. Privind toxicitatea, pentru un adult sunt letale 10-15 bace de matraguna, iar pentru un copi sunt suficiente 3-5. Forma usoara a intoxicatiei cu atropina:dificultate in deglutitie si sete puternica, hTA(prin actiune direct ape centrii vasomotori ai miocardului) ai vasodilatatie periferica intense tradusa prin congestia atropinica (inrosirea fetei puternica, gatului si congestia mucoaselor); midriaza, retentive de urina mictiuni reduse si dureroase). In intoxicatia cu hiosciamina, tulburarile secretorii sunt absente sau chiar inversate, tulburarile vasculare sunt mult mai slabe, insa tulburarile neuropsihice capata doua forme: deliranta si comatoasa. De retinut ca administrarea repetata a unei infuzii de laur poate cauza aparitia schizofreniei. In intoxicatia cu scopolamine, ca urmare a deprimarii scoartei, bulbului si maduvei spinarii (mai ales zonele motorii), predomina oboseala, somnolent, stupoarea. Administarrea repetata a preparatelor din Datura innoxia poate duce la amnezie. Antidot: salicilat de fizostigmina i.v.1mg/5 mL; pilocarpina, desi apare ca antidot fiziologic, nu se va utiliza, mai ales in cazuri grave, intrucat creste deprimarea SNC si in special a centrilor respiratori; daca pacientul a fost intoxicat cu organofosforice, pericolul de supradozare cu atropina scade , daca aceasta se administreaza concomitant cu pralidoxima.

14

15