Genele umane, codul geneticDr. LIGIA BRBRII Facultatea de Medicina Curs Genetica anul I, ian 2015 Cromosomul Yse mandreste cu doar 19 gene ( bagajul genic gazduit de cromosomul X contine > 600 gene). ? Va deveni chr Y un fel de ex-cromosom ? Incredibila micsorare a chr Y a survenit ptr ca reprezinta un vestitor al extinctiei speciei umane? Genele umane Gene mamut:-gena colagenului7A1 = 118 exoni -gena distrofineiDYS = 79 exoni Gene mici = gena histonei : contine doar 1 exon si nicio portiune de ADN non-codant (intron)pb = perechi de baze nucleotidice;Exonii au la randul lor lungimi variabile:- scurti: 34 nucleotide pentruexonul 1 al genei apoB - lungi: 7572 nucleotide pentru exonul 26 al apoB Variaza considerabil ca marime, complexitate structurala si functionala Genele umane (continuare) Numarul si marimea intronilor este importanta ! Ex.: gena DYS are la nivelul moleculei de ADN o lungime de 2.4 mil. pb = 79 exoni + secventele intronice (deosebit de lungi) - transcrierea genei DYS de la nivelul ADN la nivelul ARNm dureaza 16 h; - la finalul transcriptiei, ARNm matur al distrofinei are o lungime de numai 16 000 b (< de 1% din lungimea initiala a genei la nivelulul moleculei de ADN) pb = perechi de baze nucleotidice;Complexitatea genelor umane - Gena nu se limiteaza la regiunile codante = EXONI (secventa de gena transcrisa in ARNm)- Intre regiunile codante (exoni) se interpun segmente non-codante = INTRONI Structura genelor la nivelul ADN nuclear este discontinuaComplexitatea genelor umane - Genele prezinta la capetele 5si 3- secvente reglatorii - Promoterul unic/ promoteri multipli- misiunea promoterilor multipli este de a directiona transcriptia ARNm incepand de la diferiti exoni (numiti exoni de initiere); se pot produce astfel mai multe forme ale aceleasi proteine sau proteine diferite la nivelul aceleasi gene (acesti produsi de sinteza pot fi prezenti in diferite tesuturi si indeplinesc functii diferite)Secventa ADN gena -globinei (3 exoni +2 introni)secventa ce indica inceputul genei (debuteaza transcriptia)secventa de ADN ce corespunde codonul de initieresecventa ce indica sfarsitul genei (ARNm transcris este decupat peste urmatoarele 20 de nc)secventa de ADN ce corespunde codonuluiSTOP, de terminare altraducerii informatiei Homo sapiens hemoglobin, beta (HBB), mRNA - http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/28302128 Secventa ADN de nucleotide codante corespunuzator genei -globinei secventa ce indica inceputul genei (debuteaza transcriptia)codonul START sfarsitul genei = ARNm transcris este decupat peste urmatoarele 20 de nccodonul STOP Secventa de nucleotide din ARNm corespunuzator genei -globinei Coada POLY-A terminatie cu lungime de 500-2000 de nucleotide de adenina ce confera stabilitate ARNm (o protejeaza de a fi degradata in citoplasma) Maturarea ARNm Transcriptul genic e un pre-ARNm , care inainte de a parasi nucleul sufera o serie de modificari - Intronii excizati sunt eliberati si distrusi de nucleaze.Excizia si matisarea sunt procesele de maturare a ARNm.- Prile necodante, intronii, ale transcrisului primar (pre-ARNm) sunt secionate i eliminate, iar prile codante reasamblate. - Exonii sunt legai cap la cap (matisare) pentru a forma secvena de ARNm matur. - Capatul 5 este protejat de un coif de actiune nucleazelor. Structura moleculara materialului genetic: relatiile genotip-fenotip Tehnicile de genetica moleculara permit in prezent cunoasterea in detaliu a structurii genelor umane. Se pot descrie astfel cum sunt structurate toate alelele unei gene anume. Folosind apoi codul genetic putem aprecia si care sunt consecintelor functionale a diferitelor alele genice Hemoglobinopatiile ereditare Distingem 2 grupuri majore in aceastacategorie de maladii:- boli in care Hb sintetizata are proprietati anormale = drepanacitoza (siclemia, anemia falciforma) moleculele de Hb anormale se rigidizeaza si deformeaza globulele rosii - boli in care lanturile din componeneta Hb nu sunt deloc sintetizate (lanturile sau )/ sintetizate in cantit. insuf. si conduc la o stare anemica marcata = talasemiaDiagnosticarea hemoglobinopatiilor Mecanismul de transmitere alhemoglobinopatiilor ereditare Structura genelor globinei Molecula de Hb se formeaza orin unirea a 4 lanturi polipeptidice, identice doua cate doua. Genele care codifica lanturile polipetidice (in nr. de 6)sunt organizate in 2 grupe: genele din grupul (chr 16) = codifica lanturile sigenele din grupul (chr 11) = codifica lanturile , , si Fiecare din cele 6 gene este alcatuita din 3 exoni separati de 2 introni.- Genele din grupul - localizate pe cromozomul 11 - Genele din grupul - localizate pe cromozomul 16 Structura genelor globinei (cont.) HEMOGLOBINA lanturile polipeptidice Embrionara2 + 2 F2 + 2 A2 + 2 D2 + 2 - alfa; - beta; - gama; delta; epsilon; zetaDe ce atatea tipuri de Hb? In cursul dezvoltarii organismului uman intervinmodificari in ce priveste tipul /cantit moleculelor de Hb sintetizate. Inainte de nastere:hematiile emrio-fetale contin:- < 8 sapt: HbE - > 8 sapt nastere: HbF Dupa nastere: - hematiile NN contin ~ 1% HbF(continua sa fie sintetizata in cantit. f mici)~ 97 % HbA si ~ 1 % HbD De ce atatea tipuri de Hb? Expresia diferentiata a acestor gene pe parcursul dezvoltarii organismului reprezinta o adaptare la conditiile de viata a organismului insusi. Hb F (fetala) prezinta o afinitate crescuta pentru O2 comparativ cu Hb adulta (HbA) acest lucru reprezinta un avantaj, ptr ca procurarea oxigenului intr-un mediu in care acesta are o presiune scazuta (sangele matern la nivelul placentei) se face cu mai multa dificultate. Structura genelor din grupul -globinelor - De remarcat: similitudinea intre structura genelor din grupul care au ~ 80% din structura identica .- Explicatia poate veni din faptul ca toate genel acestui grup provin dintr-o gena ancestrala comuna care a suferit mai multe variatii si din care s-au despartit genele de azi.Structura genelor din grupul -globinelor Fromarea de noi gene codante derivate din genele ancestrale reprezinta un proces de complexificare al genomului. 2 gene diverg putin cate putin ca urmare a unor mutatii succesive si codifica in final polipetide diferite , dar care participa la aceeasi functie (ex.; genele globinei) Putem vorbi de un veritabil BRICOLAJ MOLECULAR(un proces de reutilizare constanta a vechiului pentru a face lucruri noi)Fenomenul produce in final selectia naturala.Gena -globinei cea mai studiata - datorita frecventei ridicate a maladiilor ereditare legate de hemoglobina = hemoglobinopatii - > alele (>300!) unele alele f.raspandite in populatie- pentru alelele mutante: sunt descrise toate tipurile de mecanisme mutationale ce pot surveni la nivelul unei gene - polimorfism asemanator observat doar la genele implicate insistemul imunitar (sistemul HLA)Chr.11 Caracteristici ale alelelor genei -globinei Carcateristicile alelelor Consecintele Codonul 2: CAT in loc de CAG HisHis - Fara consecinte functionale Codonul 6: GTG in loc de GAGValGlu - Hb anormaladeformeaza globulul rosu = drepanacitoza Codonul 6: del A din codonul GAG : rezulta un decalaj al cadrului de citire cu aparitia unui codon stop in exonul 18 (TGA)- Sinteza lantului al Hb e intrerupta prematur (netranscris) = talasemie Codonul 6: AAG in loc de GAG LysGlu - Hmoglobinoza C: o anemie < comparativ cu drepanacitoza Codonul 17: TAG in loc de AAG (UAG= stop codon)- Lantul al Hb absent (netranscris) = talasemie Codonul 39: TAG in loc de CAG (UAG= stop codon)- Lantul al Hb absent (netranscris) = talasemie 24 aprilie 2009 Genele culorii ochilor Irisul este partea ochiului care da culoarea. Culoarea ochilor este determinata de in principal de actiunea a doua gene vecine care determina tipul si cantitatea de pigment de la nivelul irisului. 24 aprilie 2009 Genele culorii ochilor Cantiatile mari de pigemnt brun dau ochii de culoare bruna/neagra.Pigmentul brun este produs de gena OCA2 la comanda genei HERC2. Se apreciaza ca acum aproape 10000 de ani toti oamenii aveau ochii bruni, pana ceva s-a intamplat la nivelul geneiHERC2... La nivelul genei HERC2a aparut probabil o mutatie care a condus la o comanda catre gena de vecinatate OCA2 ce a stopat sinteza de pigment brun in iris.Astfel au aprut ochii albastri, rezultat al unei mutatii ! 24 aprilie 2009 Culorile de gri, verde, caprui deschis suntrezultatul actiunii celor doua gene si a modului in care sunt mostenite de la parinti. Genele culorii ochilor se mostenesc de la parinti Laborator ADNINML Bucuresti 24 aprilie 2009 Genele culorii ochilor cum se mostenesc de la parinti Culoarea ochilor copiilor este rezultatul interactiunii genelor mostenite de la parinti. Laborator ADNINML Bucuresti 24 aprilie 2009 Gena parului roscat Aparitia culorii rosii a parului nue urmarea unei alimentatiei bogate in morcovi a gravidei sau a vitaminelor prescrise in copilarie. O mutatie a genei MC1R produce cantitati mari de pigment rosu (feomelanina) in loc de pigment brun (eumelanina) in piele si par. Cu cat se produce mai multa feomelaninna cu atat nuanta de rosu a parului este mai intensa, iar pielea mai palida-rozie.Laborator ADNINML Bucuresti 24 aprilie 2009 Gena incapatanarii Incapatanarea are o explicatie la nivelul genelor noastre si mai putin altundeva... O mutatie in gena A1 conduce la nivelul creierului la reducerea cantiatii de dopamina - neurotransmitator foarte imporant in procesele de invatare.Persoanele care au mutatii ale genei A1 se incapataneaza sa efectueze anumite activitati nefiind capabili sa invete in greseli.Se crede ca mutatii ale genei A1 sunt prezente la 30% din populatie.

A1 Laborator ADNINML Bucuresti 24 aprilie 2009 Gena vitezei ACTN3este gena vitezei sau a sprintului... Codifica proteine din structura fibrelormusculare cu contractie rapida - cele caregenereaza o energie maxima necesara unuisprint intr-o competitie. - Cu cat gena produce mai multe proteinecu atat persoana este geneic mai dotatapentru sprint. S-a constatat prin testegenetice ca atletii de performanta din cursele de viteza prezinta mai multe fibre cu contractie rapida decat restul indivizilor - Selectia sportivilor pentru Olimpiada dupa caracteriticile genei ACTN3 nu e o garantie a medaliei de aur si alti factori sunt implicati alaturi de cei genetici . Laborator ADNINML Bucuresti 24 aprilie 2009 Gena inaltimii HGMA2- prima gena pentru care s-a dovedit ca are rol in cresterea in inaltime. O varianta genica poate aduce pana la 1 cm in plus la talia unui individ. Aproximativ 25% dintre Europeni poseda versiunea inalta a genei Exista insa o mutime de alti factori ereditari implicati in crestere care nu au fost inca identificati.Va multumesc ! Contact:ligia.barbarii@legmed.ro ligia.barbarii@gmail.com Laboratorul de Genetica- INML Bucuresti