+ All Categories
Home > Documents > 13.00 - Hepatita b Act

13.00 - Hepatita b Act

Date post: 30-May-2018
Category:
Upload: dorianbvlg3602
View: 224 times
Download: 0 times
Share this document with a friend
39
8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 1/39 1 Actualităţi în tratamentul Hepatitei cronice virale B
Transcript
Page 1: 13.00 - Hepatita b Act

8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act

http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 1/39

1

Actualităţi în tratamentulHepatitei cronice virale B

Page 2: 13.00 - Hepatita b Act

8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act

http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 2/39

Epidemiologia Hepatitei B

Page 3: 13.00 - Hepatita b Act

8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act

http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 3/39

3

Prevalenţa HBV

• Hepatita cu virus B (HVB) reprezinta una dincele mai raspandite infectii pe plan mondial.

• Peste 350 milioane de persoane prezintainfectie cu HVB.

• Aproximativ 1.000.000 de persoane mor in

fiecare an datorita infectiei cronice cu HBV,acirozei sau al carcinomului hepatocelular (HCC) dezvoltate pe hepatita cu virus B.

WHO Fact Sheet 2000

Page 4: 13.00 - Hepatita b Act

8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act

http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 4/39

4

Prevalenţa Hepatitei B şi incidenţaCarcinomului hepatocelular (HCC)

Prevalenţa purtătorilor de virus B

Prevalenţa portajului Ag HBs

<2%2–7%>8%Nedocumentat

Incidenţa anuală a HCC

Cazuri/100,000 locuitori

1–33–1010–150Nedocumentat

WHO 1999

Page 5: 13.00 - Hepatita b Act

8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act

http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 5/39

5

• Infectia cu virus B reprezinta o problemamondiala majora – mare numar de pacienti

 – natura serioasa a urmarilor infectiei

 – Dificil / imposibil de eradicat daca s-a instalat infectiacronica

 – cost ridicat

• Amploarea problemei impune aplicarea de

masuri urgente – programe de imunizare

 – interventie terapeutica la pacientii cu infectie cronica

 – initiative educationale pentru prevenireatransmiterii/infectarii.

HBV: O problema Mondiala

Page 6: 13.00 - Hepatita b Act

8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act

http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 6/39

6

Implicatiile Infectiei cu HBV

• Scaderea sperantei de viata

• Pierderea calitatii vietii

• Managementului afectiunii hepatice si a sechelelor 

datorate infectiei cu HVB se asociaza costul ridicatpe toata durata vietii.

• Pacientii HBsAg-pozitiv : – in cele mai multe cazuri sunt spitalizati

 – durata mai mare de spitalizare

• Costul asistentei medicale pentru acesti pacienticreste cu evolutia spre HCB

Pereira. Transfusion 2003; Steinke et al. Gut 2002

Page 7: 13.00 - Hepatita b Act

8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act

http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 7/39

7

HBV se transmite prin contact cu sangele sau fluidele

organismului in acelasi fel ca si HIV. Insa, HBV este

50–100 ori mai infectios decat HIV.

Moduri de transmitere:

• perinatal / vertical

• transmitere copil -copil• instrumentar contaminat / transfuzii

• contact sexual

Modurile de Transmitere

WHO Fact Sheet 2000

Page 8: 13.00 - Hepatita b Act

8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act

http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 8/39

8

Prevalenţa transmiterii

• In zonele cu endemie mare, ex. Asia deSud-Est, transmiterea perinatala este

cea mai frecventa . – Transmiterea orizontala este comunatarilor fara programe de vaccinare.

• In tarile industrializate, transmiterea princontact sexual neprotejat si injectareade droguri sunt cele mai des intalnite.

WHO Fact Sheet 2000

Page 9: 13.00 - Hepatita b Act

8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act

http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 9/39

9

Grupuri cu risc crescut

• Persoanele care au potential crescut de a

dezvolta hepatita cronica cu HVB (CHB) : – transmiterea neonatala verticala.

 – copii <3 ani.

 – indivizi imunocompromisi• pacienti care urmeaza chimioterapie

• pacienti hemodializati

• primitorii de transplant

Page 10: 13.00 - Hepatita b Act

8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act

http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 10/39

10

• Prevalenta HCB HBeAg-negativ la pacientii HBsAg-pozitiv variaza in functie de regiune si estedeterminat de genotipul initial1.

 – Pana la 90% in regiunea Mediteraneana

 – ~30–55% in Asia Pacific

 – ~ 30–50% in Europa de Nord

 – Pana la 40% in US

• Prevalenta la nivel mondial a HCB HBeAg-negativeeste in crestere2.

1. Hadziyannis, Vassilopoulos. Hepatology 2001; 2. Funk et al. J Viral Hepat 2002

Prevalenta HBeAg-negativ in CHB

Page 11: 13.00 - Hepatita b Act

8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act

http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 11/39

11

Virusul Hepatitei B si Boala

Page 12: 13.00 - Hepatita b Act

8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act

http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 12/39

12

Caracteristicele HBV

• Virus cu ADN pliat, dublu catenar 

• Familia Hepadnavirus

• Patru ferestre de citire

• Viremie mare

• Infectivitate crescuta

• Integrare in genomul gazdei

• Afectarea tesutului hepatic se datoreazaraspuns imun important al gazdei.

Ganem, Prince. N Engl J Med 2004

Page 13: 13.00 - Hepatita b Act

8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act

http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 13/39

13

ADN polimeraza HBV DNA

Lipide ale anvelopei care

contin antigen desuprafata (HBsAg)Proteine interne

core (HBcAg)

HBeAg

HBsAg

Structura HBV

Page 14: 13.00 - Hepatita b Act

8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act

http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 14/39

14

Proteinele VHB

Precursorul proteina pre-core,HBcAg si HBeAg

CoreC

Pre-S1, pre-S2 si HBsAgAnvelopaS

Fereastra ProteineCodifica

P Polimeraze

X Proteina X

HVB AND polimeraza

Proteina X 1, proteina X 2 

Page 15: 13.00 - Hepatita b Act

8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act

http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 15/39

15

cccDNAcccDNA

HBV mRNAHBV mRNA

ERER

GolgiGolgi

Ciclul de replicare HBV

PolimerazaPolimerazaADN dependentaADN dependenta PolimerazaPolimeraza

ARN dependentaARN dependenta

Celule noi

Reproduced from Antiviral Research, Vol 64, Zoulim, pp1-15, Copyright 2004, with permission from Elsevier 

Nucleu

Hepatocit

Page 16: 13.00 - Hepatita b Act

8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act

http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 16/39

16

Genotipurile HBV

Genotype Aria de raspandire

A Europa de NE, USA, l Africa Centrala

B Taiwan, Japan, Indonesia, China, Vietnam

CAsia de E, Taiwan, Korea, China, Japan,

Vietnam

D Aria Mediteraniana, India

E Africa de Est

F America Centrala si de Sud

G Franta, USA

Kao et al. J Gastroent Hepatol 2002

Page 17: 13.00 - Hepatita b Act

8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act

http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 17/39

17

Care este relevanta genotipuluiHVB?

• Genotipul HBV este asociat cu :

 – Manifestari clinice (progresia catre cirozasi HCC)

 – Frecventa aparitiei mutatiilor precore/core

 – Raspunsul la terapia cu interferon

Kao et al. J Gastroent Hepatol 2002

Page 18: 13.00 - Hepatita b Act

8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act

http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 18/39

18

Spectrul Bolii

Infectia acuta cu HVB

90% neonat 25–30% copii

<10% adulti

Hepatita cronicaprogresiva

Ciroza

HCCDecesCiroza

decompensata

Stadiul depurtator inactiv

EASL Consensus Guidelines. J Hepatol 2003;Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines)

Infectia cronica

15–40%

Hepatitafulminanta

~2%

Page 19: 13.00 - Hepatita b Act

8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act

http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 19/39

19

Simptomele si sechelele infectieicronice

In timpul infectiei cronice:• cresterea nivelului sanguin al ALAT

• ciroza: nu poate fi vindecata, dar progresia s-a poate fistopata daca replicarea virala activa este redusaconsiderabil.

• ciroza compensata: ciroza hepatica cu rest de tesutfunctional

• ciroza decompensata: reducerea considerabila afunctiei hepatice

• HCC – pe plan mondial are ca principala cauza HVB

• moarte: afectare hepatica severa ce conduce la

insuficienta hepatica Hoofnagle, di Bisceglie. N Engl J Med 1997

Page 20: 13.00 - Hepatita b Act

8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act

http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 20/39

20

HBeAg-pozitiv HBeAg-negativ/anti-HBe-pozitiv

Istoricul natural al infectiei cu HBV:Dezvoltarea HCB HBeAg-negativ

Faza de

infectieHBV

Faza de replicaresau de

imunotoleranta

Clearance-ulHBeAg

Faza de replicarevirala joasa

Reactivare HBV

HBV tulpinasalbatica

Variante HBVBrunetto. J Hepatol 1991

Page 21: 13.00 - Hepatita b Act

8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act

http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 21/39

21

Diagnosticul si monitorizarea

Hepatitei cronice B

Page 22: 13.00 - Hepatita b Act

8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act

http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 22/39

Page 23: 13.00 - Hepatita b Act

8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act

http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 23/39

23

Infectie Replicare

Trei pasi indiagnosticulserologic

Infectieacuta

Markeriserici

HBsAg,anti-HBc,anti-HBe

HBeAg,HBV DNA

ALT

1 2 3

Diagnosticul infecţiei cu HVB:utilizând markerii virali serici

Page 24: 13.00 - Hepatita b Act

8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act

http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 24/39

24

Markeri virologici si biochimici specificipentru HCB HBeAg-pozitiv

• Verificarea HBsAg de doua ori la interval de 6luni

 – HBsAg prezent la ambele determinari – Lipsa apariţiei anti-HBs

• HBV DNA

• HBe-Ag

• creşteri, variaţii, anormale ale ALT

Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines)

C it ii d di ti t

Page 25: 13.00 - Hepatita b Act

8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act

http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 25/39

25

Criterii de diagnostic pentruHCB HBeAg-negativ

• HBsAg-pozitiv >6 luni

• HBeAg-negativ >6 luni

•Anti-HBe-pozitiv >6 luni

• HBV DNA seric detectabil

• ALT crescute constant/intermitent

• Excluderea altei patologii hepatice

• Scor necroinflamator moderat spre sever histologic, compatibil cu CHB

Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines)

Page 26: 13.00 - Hepatita b Act

8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act

http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 26/39

26

• Luam in considerare alternativa terapeuticadaca*: – HBeAg-pozitiv, HBV DNA >105 cp/mL si ALT >2 x UI

 – HBeAg-negativ, HBV DNA >105 cp/mL si ALT >2 x UI

• Monitorizam daca: – HBeAg-pozitiv, HBV DNA >105 cp/mL, ALT ≤2 x UI

 – HBeAg-negativ, HBV DNA >105 cp/mL, ALT ≤2 x UI

• Nu necesita tratament daca: – HBeAg-negativ, HBV DNA <105 cp/mL, ALT ≤2 x UI

(daca ALT >1–2 x UI, exclude altă patologie hepatică)

Cand este pacientul in pericol de infectieprogresiva si cand necesita tratament ?

*PBH poate fi utila in decizia terapeutica.

Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines)

Page 27: 13.00 - Hepatita b Act

8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act

http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 27/39

27

Hepatita cronica B

Tratament: Obiective, Strategii siCriterii

Page 28: 13.00 - Hepatita b Act

8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act

http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 28/39

28

Scopul terapiei HCB cuHBeAg-pozitiv

• Markerii “surogat” ai eficacitatii terapiei masurabili petermen- recomandate la finalul terapiei: HBeAg seroconversie1

 – In cursul terapiei: supresia HBV DNA, normalizare ALT

• Scopuri pe termen lung – prevenirea/stoparea/reducerea

• Necrozei hepatice

• Progresiei spre ciroza, ciroza decompensata sau HCC

• Scop final – HBsAg seroconversie

 – prelungirea supravetuirii

1. Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines)

Seroconversia HBsAg: Scopul final al

Page 29: 13.00 - Hepatita b Act

8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act

http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 29/39

29

Seroconversia HBsAg: Scopul final alterapiei in HCB

Seroconversia HBsAg :• se considera telul final al terapiei

• se asociaza cu rezultate clinice pozitive

• reprezinta o stare identica cu ce atinsa de pacientii care auavut un control imun eficient asupra infectiei acute

Seroconversia HBsAg reprezinta rezultatul celmai apropiat de vindecare in HCB

• dar nu este atins frecvent intr-o perioada scurta de timp

Ganem, Prince. N Eng J Med 2004

Seroconversia HBeAg : Indicator al unei

Page 30: 13.00 - Hepatita b Act

8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act

http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 30/39

30

 Seroconversia HBeAg : Indicator al uneiremisii de durata in HCB HBeAg-pozitiv

•In timpul infectiei cronice cu HBV, prezenta HBeAg esteasociata cu infectie hepatica activa si progresiva

• Seroconversia HBeAg (pierderea HBeAg si aparitia anti-HBe) a fost asociata cu:1–5

 –caderea HBV DNA; normalizare ALT

 – remisie clinica

 – reducerea histologica evidenta a activitatii inflamatorii

 – seroconversia HBsAg

• Seroconversia HBeAg sustinuta ( spontan sau IFN-indusa6–11 ) confera rezultate pe termen lung (beneficii insupravetuire, vindecare) 

1. Realdi et al. Gastroenterology 1980; 2. Hoofnagle et al. Ann Intern Med 1981; 3. Liaw et al.Gastroenterology 1983; 4. Chu et al Hepatology 1985; 5. Liaw et al Hepatology 1991; 6. Hsu et al. 

Hepatology 2002; 7. Lok et al. Gastroenterology 1993; 8. Niederau et al. N Eng J Med 1996; 9. Lau et al. Gastroenterology 1997; 10. Krogsgaard. J Viral Hep 1998; 11. Lin et al. Hepatology 1999

Obi ti l t ti i HCB

Page 31: 13.00 - Hepatita b Act

8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act

http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 31/39

31

Obiectivele terapeutice in HCB cuHBeAg-negativ

• Markeri surogat ai eficientei tratamentului petermen scurt:

 – Supresia virala si normalizarea ALT

• Obiective pe termen lung: – prevenirea/oprirea/reducerea:

• Necrozei hepatice

• Progresiei catre ciroza – Seroconversia HBsAg

 – Prevenirea/reducerea complicatiilor clinice siprelungirea supravietuirii

Adapted from AASLD Guidelines Lok, McMahon. Hepatology 2004

Urmarile

Page 32: 13.00 - Hepatita b Act

8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act

http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 32/39

32

UrmarileSeroconversiei HBeAg

seroconversie HBeAg

Pierderea/seroconversia HBsAg

Remisia bolii

Prevenirea HCCPrelungirea supravietuirii

Hoofnagle. Ann Intern Med 1981; Fattovich. Hepatology 1986;Di Bisceglie. Gastroenterology 1987; Niederau. N Eng J Med 1996;

Chu. Gastroenterology 2002; van Zonneveld. Hepatology 2004

Supravetuirea dupa Clearance ul HBeAg

Page 33: 13.00 - Hepatita b Act

8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act

http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 33/39

33

84

Niederau et al. N Eng J Med 1996

Proportia supravietuirii pacientilor  Proportia care nu prezintacomplicatii hepatice

Months Months

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

24 36 48 60 72 8412 24 36 48 60 7212

tratati- cu IFNα - ce prezinta clearance-ul HBeAg

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

tratati- cu IFNα fara clearance-ul HBeAg

P =0.004* P =0.018*

*According to the proportional hazards model

Supravetuirea dupa Clearance-ul HBeAgin HCB cu HBeAg-pozitiv

Page 34: 13.00 - Hepatita b Act

8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act

http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 34/39

34

Strategii terapeutice in HCB

• Tratamente desfasurate pe durata limitata detimp

 – Cele mai bune rezultate s-au obtinut cu IFNα -terapie de baza

• Terapie de intretinere pe termen lung

 – Cele mai bune rezultate s-au obtinut cuanalogi de nucleoside/tide (NAs)

Page 35: 13.00 - Hepatita b Act

8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act

http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 35/39

35

AnalogiAnalogiNucleozidici/Nucleozidici/nucleotidicinucleotidici

InterferonInterferon-alfa-alfa

Optiuni terapeutice pentru HCB

Actiune antivirala

Actiune antivirala

ActiuneImunomodulatoare

T helper cell

Celule naturalKiller 

Cel.T Cytotoxic

Celuleprezentatoare dantigen

B cell

Page 36: 13.00 - Hepatita b Act

8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act

http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 36/39

36

Ghiduri de terapie a HCB HBeAg-pozitiv

1. EASL Consensus Statement. J Hepatol 2003 (EASL Guidelines);2. Liaw et al. J Gastroenterol Hepatol 2003 (APASL Guidelines);

3. Lok, McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines)

• Trei ghiduri importante

Terapie “first-line”:

• EASL = IFNα 1

• APASL = IFNα sau lamivudina2*

• AASLD = IFNα , lamivudina sau adefovir 3

Ţinta terapeutică : 

• Seroconversia HBeAg3

Strategii terapeutice de imbunatatire a

Page 37: 13.00 - Hepatita b Act

8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act

http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 37/39

37

Strategii terapeutice de imbunatatire arezultatelor 

Terapie de prima linie

Terapie cu cea mai mare sansade SRV (remisie) fara o duratatmt definitaeg peginterferon alfa-2a sau IFNα

Proprietati optime:• rata mare de supresie viralasustinuta• durata limitata

• suguranţă• bine tolerat

Supravetuire

HBeAg

seroconversie

da

nu*Terapie de linia a 2-ua

Terapie de intretinereeg nucleoside/tide analogues

Proprietati optime:• bine tolerate• nu determine rezistenta• profil de siguranta favorabil

*or IFN α  contraindicated / not tolerated 

Avantajele si limitarile

Page 38: 13.00 - Hepatita b Act

8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act

http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 38/39

38

Durata detrattament limitata

Raspuns maidurabil(lpierderea/seroconversia

HBsAg) Nu selecteaza

mutatii rezistente

Profilulfarmacologicimbunatatit permiteadministrarea

1/saptx Profil de sigurantaai putin favorabil incomparatie cu NAs

Avantajele si limitarileterapiei actuale a CHB

Mai economicedecat IFN(dacasuntadministrate 1 an)

Bine tolerate

x Durabilitatearaspunsului estemai mica decat laIFN

x Terapia pe termen

lung este asociatacu risc crescut deselectie amutantelor rezistente

Activ pemutantelerezistente lalamivudina

Rezistenta

scazuta

x Mai scumpadecatlamivudina

x Durabilitatearaspunsului,siguranta petermen lung siriscul aparitieirezistentei sunt

neclare

Lamivudine Adefovir  Durata de

trattament limitata Raspuns mai

durabil(lpierderea/seroconversiaHBsAg)

Nu selecteazamutatii rezistente

x Profil de sigurantamai putin

favorabil

IFNα PEGASYS

Factorii predictivi ai raspunsului

Page 39: 13.00 - Hepatita b Act

8/14/2019 13.00 - Hepatita b Act

http://slidepdf.com/reader/full/1300-hepatita-b-act 39/39

39

Factorii predictivi ai raspunsuluiHCB cu HBeAg-positiv

1. EASL Consensus Statement. J Hepatol 2003 (EASL Guidelines); 2. Marcellin. EASL 203 C i J H t l 2003 4 E h dt H t l 2000 5 H H t l 2

Comuni pentru IFNα conventional, lamivudina si adefovir 1,2

• ALT crescute inainte de terapie

Pentru raspunsul la terapia cu IFNα si lamivudina1

• HBV DNA scazuta preterapie

• Activitate necroinflamatorie crescuta

• Infectie la adult

Pentru raspuns numai la IFNα

conventional1,3 –5

• Genotip B (vs C)

• Genotip A (vs D)


Recommended