+ All Categories
Home > Documents > 12. Hepatitele Cronice

12. Hepatitele Cronice

Date post: 13-Dec-2014
Category:
Upload: drago-malaescu
View: 161 times
Download: 7 times
Share this document with a friend
Description:
hepatite cronie elias
103
HEPATITE HEPATITE CRONICE CRONICE CONF.dr. NICOLAIE inica de Gastroenterologie inica de Gastroenterologie S.U.U. “ S.U.U. “ Elias” Elias”
Transcript
Page 1: 12. Hepatitele Cronice

HEPATITE HEPATITE CRONICE CRONICE

CONF.dr. NICOLAIE

Clinica de GastroenterologieClinica de Gastroenterologie S.U.U. “S.U.U. “Elias”Elias”

Page 2: 12. Hepatitele Cronice

Hepatita cronică:Hepatita cronică:

sindrom clinico-patologic cu sindrom clinico-patologic cu etiologii multiple caracterizat prin etiologii multiple caracterizat prin necro-inflamaţienecro-inflamaţie asociată cuasociată cu un grad un grad variabil de fibrozăvariabil de fibroză,, ce evoluează ce evoluează continuu în parenchimul hepatic continuu în parenchimul hepatic timp de timp de minimum 6 luniminimum 6 luni de la de la detecţia iniţială a afecţiunii. detecţia iniţială a afecţiunii.

DefiniŢieDefiniŢie

Page 3: 12. Hepatitele Cronice

Desemnarea etiologicăDesemnarea etiologică este obligatorie este obligatorie Cuantificarea leziunilor necro-inflamatoriiCuantificarea leziunilor necro-inflamatorii Stadializarea Stadializarea fibrozeifibrozei ! ! obligativitatea obligativitatea

examenului histopatologic pentru formularea examenului histopatologic pentru formularea corectă a diagnosticuluicorectă a diagnosticului

Utilizarea termenilor morfologici fără desemnare Utilizarea termenilor morfologici fără desemnare etiologică etiologică este inacceptabilăeste inacceptabilă

Termenul cronicTermenul cronic trebuie eludat din diagnosticul trebuie eludat din diagnosticul unor afecţiuni care pot îmbrăca în evoluţie aspect unor afecţiuni care pot îmbrăca în evoluţie aspect subacut/acut/fulminant (ex: hepatita autoimună)subacut/acut/fulminant (ex: hepatita autoimună)

Sunt acceptaţi Sunt acceptaţi termeni convenţionalitermeni convenţionali (ex. boal (ex. boalăă Wilson, cirozWilson, cirozăă biliar biliarăă primitiv primitivăă)), consacraţi prin , consacraţi prin larga utilizare practică (chiar dacă ei nu larga utilizare practică (chiar dacă ei nu corespund fundamentului etipatogenic)corespund fundamentului etipatogenic)

Formularea corectĂ a diagnosticului Formularea corectĂ a diagnosticului - recomandări generale -- recomandări generale -

Page 4: 12. Hepatitele Cronice

Clasificare

HHeeppaattiittee ccrroonniiccee ccuu aaffeeccttaarree pprriimmiittiivv hheeppaattoocceelluullaarrăă HHeeppaattiittaa aauuttooiimmuunnăă HHeeppaattiittaa ccrroonniiccăă VVHHBB HHeeppaattiittaa ccrroonniiccăă VVHHDD HHeeppaattiittaa ccrroonniiccăă VVHHCC HHeeppaattiittaa ccrroonniiccăă ccuu eettiioollooggiiee vviirraallăă mmiixxttăă//aauuttooiimmuunnăă HHeeppaattiittaa ccrroonniiccăă mmeeddiiccaammeennttooaassăă ((ddrroogg--iinndduussăă)) AAffeeccţţiiuunnii ccrroonniiccee hheeppaattiiccee pprriimmiittiivv bbiilliiaarree CCiirroozzaa bbiilliiaarrăă pprriimmiittiivvăă CCoollaannggiittaa sscclleerroozzaannttăă pprriimmiittiivvăă AAffeeccţţiiuunnii ccrroonniiccee hheeppaattiiccee ccuu eettiioollooggiiee eerreeddiittaarr--mmeettaabboolliiccăă BBooaallaa WWiillssoonn DDeeffiicciittuull ddee 11 aannttiittrriippssiinnăă HHeeppaattiittaa ccrroonniiccăă ccrriippttooggeenniiccăă

Page 5: 12. Hepatitele Cronice

HEPATITE HEPATITE CRONICE VIRACRONICE VIRAle le

Page 6: 12. Hepatitele Cronice

VHB este un ADN-virus parţial dublu catenar din familia VHB este un ADN-virus parţial dublu catenar din familia hepadna-virusurilor descoperit în 1960 în serul pacienţilor cu hepadna-virusurilor descoperit în 1960 în serul pacienţilor cu hepatită şi denumit hepatită şi denumit “Antigen Australia”“Antigen Australia”

Lungime 3.2 kbp cu extremităţi coezive 5’ ce menţin o Lungime 3.2 kbp cu extremităţi coezive 5’ ce menţin o structură circulară relaxată a particulei viralestructură circulară relaxată a particulei virale

Hepatita cronicĂ VHBHepatita cronicĂ VHBAgentul etiologicAgentul etiologic

Page 7: 12. Hepatitele Cronice

VHB este un ADN-virus parţial dublu catenar din familia VHB este un ADN-virus parţial dublu catenar din familia hepadna-virusurilor descoperit în 1960 în serul pacienţilor cu hepadna-virusurilor descoperit în 1960 în serul pacienţilor cu hepatită şi denumit hepatită şi denumit “Antigen Australia”“Antigen Australia”

Lungime 3.2 kbp cu extremităţi coezive 5’ ce menţin o Lungime 3.2 kbp cu extremităţi coezive 5’ ce menţin o structură circulară relaxată a particulei viralestructură circulară relaxată a particulei virale

Hepatita cronicĂ VHBHepatita cronicĂ VHBAgentul etiologicAgentul etiologic

Page 8: 12. Hepatitele Cronice

Genomul viral are o Genomul viral are o organizare compactă organizare compactă constând în 4 ORF/gene cu constând în 4 ORF/gene cu funcţii specifice:funcţii specifice: gena S (surface):gena S (surface): conţine conţine

regiunile preS1, preS2 şi S ce regiunile preS1, preS2 şi S ce codifică AgHBs al proteinelor codifică AgHBs al proteinelor de suprafaţă ale invelişului de suprafaţă ale invelişului viral viral

gena P (polymerase):gena P (polymerase): codifică polimeraza virală, codifică polimeraza virală, RNaza şi revers transcriptazaRNaza şi revers transcriptaza

gena C (core): gena C (core): codifică codifică AgHBc al nucleocapsidei viraleAgHBc al nucleocapsidei virale

gena precore: gena precore: codifică codifică AgHBe AgHBe

gena X: gena X: codifică activatorul codifică activatorul transcripţional necesar pentru transcripţional necesar pentru infecţia VHB infecţia VHB in vivoin vivo

Virusul hepatiticVirusul hepatitic B BOrganizarea genomuluiOrganizarea genomului

Page 9: 12. Hepatitele Cronice

ProblemProblemăă global globalăă de s de săănnăătate publictate publicăă îîn lume n lume prin frecvenprin frecvenţăţă, morbiditate, mortalitate , morbiditate, mortalitate şşi i costul intervencostul intervenţţiilor destinate iilor destinate profilaxiei/tratamentului:profilaxiei/tratamentului:

~2 miliarde de persoane~2 miliarde de persoane (1/3 din popula (1/3 din populaţţia ia globului) prezintglobului) prezintăă markeri de expunere la VHB markeri de expunere la VHB

350 milioane de persoane350 milioane de persoane (5% din popula (5% din populaţţia ia globului) prezintglobului) prezintă ă infecinfecţţie cronicie cronicăă VHB VHB caracterizatcaracterizatăă prin prezen prin prezenţţa AgHBs a AgHBs

15-40%15-40% dezvoltdezvoltăă complica complicaţţii specificeii specifice (hepatit (hepatităă croniccronicăă, ciroz, cirozăă hepatic hepaticăă, carcinom , carcinom hepatocelular)hepatocelular)

~1 milion decese anual ca urmare a infec~1 milion decese anual ca urmare a infecţţiei iei VHBVHB

Magnitudinea infecMagnitudinea infecŢŢiei iei VHBVHB

Page 10: 12. Hepatitele Cronice

Rata de portaj Rata de portaj VHB VHB îîn n lume :lume : 0.1-20% 0.1-20%

arii cu prevalenţă arii cu prevalenţă crescută crescută ((88-20%): Asia SE, -20%): Asia SE, Africa, ChinaAfrica, China

arii cu prevalenţă arii cu prevalenţă intermediarăintermediară (3- (3-88%): %): Europa de Est, bazinul Europa de Est, bazinul mediteranian, Asia Centrală, mediteranian, Asia Centrală, America Latină, Japonia, America Latină, Japonia, Orientul MijlociuOrientul Mijlociu

arii cu prevalenţă scăzută arii cu prevalenţă scăzută (0.1-2%): SUA, Canada, (0.1-2%): SUA, Canada, Europa de Vest, AustraliaEuropa de Vest, Australia

Epidemiologia infecEpidemiologia infecŢŢiei VHBiei VHB

Page 11: 12. Hepatitele Cronice

TransfuziiTransfuzii (screening AgHBs, Ac antiHBc)(screening AgHBs, Ac antiHBc) Inoculare percutanatăInoculare percutanată (instrumentar nesteril, (instrumentar nesteril,

administrare iv de droguri, tatuaje, acupunctură administrare iv de droguri, tatuaje, acupunctură etc.)etc.)

Ruta sexualăRuta sexuală (~30% infecţiile nou achiziţionate în (~30% infecţiile nou achiziţionate în ţările dezvoltate; corelată cu comportamentul ţările dezvoltate; corelată cu comportamentul sexual cu risc)sexual cu risc)

Transmitere perinatalăTransmitere perinatală (rută importantă, ~90%, în (rută importantă, ~90%, în ariile cu prevalenţă mare) - vaccinarea universală a ariile cu prevalenţă mare) - vaccinarea universală a nou nascuţilor şi administrarea de HBIgnou nascuţilor şi administrarea de HBIg

Prin proceduri medicale/în instituţii medicalePrin proceduri medicale/în instituţii medicale Transplantul de organe, ţesuturi şi lichide biologiceTransplantul de organe, ţesuturi şi lichide biologice Alte modalităţiAlte modalităţi (transmitere orizontală, insecte (transmitere orizontală, insecte

hematofage, secreţii - saliva, sperma, hematofage, secreţii - saliva, sperma, nerespectarea regulilor de igienă elementară)nerespectarea regulilor de igienă elementară)

ModalitĂŢi de transmitere a VHBModalitĂŢi de transmitere a VHB

Page 12: 12. Hepatitele Cronice

Infecţie acută VHB

adult imunocompetent

Eradicare95%

Infecţie Infecţie cronicăcronică5%

Hepatită Hepatită cronicăcronică

Purtatori Purtatori sănătoşisănătoşi

50% 50%

Ciroză hepaticăCiroză hepatică15-20%

Carcinom Carcinom hepatocelulahepatocelula

rr

2% / an

Istoria naturalIstoria naturalĂĂ a infec a infecŢŢiei VHBiei VHB

Page 13: 12. Hepatitele Cronice

ClinicClinic BiochimicBiochimic SerologicSerologic HistopatologicHistopatologic

Hepatita cronica VHBHepatita cronica VHBDiagnosticDiagnostic

Page 14: 12. Hepatitele Cronice

Spectrul infecţiei Spectrul infecţiei acute acute VHBVHB :: spectru amplu, de la spectru amplu, de la hepatita subclinică, prin forma anicterică, icterică, hepatita subclinică, prin forma anicterică, icterică, până la forma fulminantă (în faza acută)până la forma fulminantă (în faza acută)

Spectrul infecţiei Spectrul infecţiei cronice cronice VHBVHB : : starea de infecţie starea de infecţie latentă asimptomatică (“purtator latentă asimptomatică (“purtator inactivinactiv”), stadiul ”), stadiul de hepatită cronică, ciroză hepatică şi carcinomul de hepatită cronică, ciroză hepatică şi carcinomul hepatocelularhepatocelular

Manifestările clinice şi evoluţiaManifestările clinice şi evoluţia depind de:depind de: vârsta la infecţievârsta la infecţie statusul replicativ VHBstatusul replicativ VHB statusul imun al gazdeistatusul imun al gazdei

Diagnostic clinicDiagnostic clinic

Page 15: 12. Hepatitele Cronice

Numai 30-50% au un episod HAV în antecedenteNumai 30-50% au un episod HAV în antecedente Numeroşi pacienţi sunt asimptomatici sau au Numeroşi pacienţi sunt asimptomatici sau au

simptome nespecifice, subtilesimptome nespecifice, subtile Cele mai frecvente simptomeCele mai frecvente simptome::

astenie fizicăastenie fizică dureri în hipocondrul dreptdureri în hipocondrul drept

În puseele replicative severeÎn puseele replicative severe: stare generală : stare generală alterată, fatigabilitate, anorexie, greaţă, icter, alterată, fatigabilitate, anorexie, greaţă, icter, stare subfebrilăstare subfebrilă

Prezenţa hepato-splenomegaliei, eritemului Prezenţa hepato-splenomegaliei, eritemului palmar, angioamelor stelate - denotă progresia în palmar, angioamelor stelate - denotă progresia în stadiul de ciroză hepaticăstadiul de ciroză hepatică

Manifestări extrahepaticeManifestări extrahepatice (10-20%) - mediate de (10-20%) - mediate de complexe imune circulante: poliarterită nodoasă, complexe imune circulante: poliarterită nodoasă, glomerulonefrită, crioglobulinemie mixtă esenţială, glomerulonefrită, crioglobulinemie mixtă esenţială, anemie aplasticăanemie aplastică

Simptome Şi semne cliniceSimptome Şi semne clinice

Page 16: 12. Hepatitele Cronice

Clinic Biochimic Serologic Histopatologic

Hepatita cronica VHBHepatita cronica VHBDiagnosticDiagnostic

Page 17: 12. Hepatitele Cronice

Aminotrasferazele (ALT > AST) sunt, de Aminotrasferazele (ALT > AST) sunt, de regulă, crescute, până la 5x normalul, iar regulă, crescute, până la 5x normalul, iar în puseele replicative până la 50x normalulîn puseele replicative până la 50x normalul

Testele ce relevă insuficienţa de sinteză Testele ce relevă insuficienţa de sinteză hepatică (albumina, testele de coagulare, hepatică (albumina, testele de coagulare, bilirubina), scădereabilirubina), scăderea leucocitelor, leucocitelor, trombocitelortrombocitelor, creşterea AFP, creşterea AFP - - markează markează evoluţia către cirozăevoluţia către ciroză

Diagnosticul biochimicDiagnosticul biochimic

Page 18: 12. Hepatitele Cronice

ClinicClinic BiochimicBiochimic SerologicSerologic HistopatologicHistopatologic

Hepatita cronică VHBDiagnostic

Page 19: 12. Hepatitele Cronice

Diagnosticul serologicDiagnosticul serologic

ADN VHB

AgHBsAntiHB

c

AntiHBs

AntiHBc IgM

Fereastra imunologica

Limita de detecţie

Page 20: 12. Hepatitele Cronice

Ag HBs şi Ac anti-HBsAg HBs şi Ac anti-HBs ““semnatură” serologică a infecţiei cronice VHBsemnatură” serologică a infecţiei cronice VHB apare în ser la 1-10 săpt. de la infecţia acută şi cu apare în ser la 1-10 săpt. de la infecţia acută şi cu

2-6 săpt. anterior debutului clinic şi creşterii 2-6 săpt. anterior debutului clinic şi creşterii transaminazelortransaminazelor

dispare la 4-6 luni de la infecţia acutădispare la 4-6 luni de la infecţia acută persistenţă > 6 luni = infecţie cronicăpersistenţă > 6 luni = infecţie cronică

Ac antiHBs Ac antiHBs marchează eradicarea infecţiei acutemarchează eradicarea infecţiei acute singurul Ac protector indus de vaccinurile disponibilesingurul Ac protector indus de vaccinurile disponibile persistă toată viaţa conferind imunitate pe termen persistă toată viaţa conferind imunitate pe termen

lunglung ““Fereastra imunologică” (rolul Ac antiHBc IgM)Fereastra imunologică” (rolul Ac antiHBc IgM) Coexistenţa Ag şi Ac HBs (semnificaţie de infecţie Coexistenţa Ag şi Ac HBs (semnificaţie de infecţie

cronică)cronică)

Diagnosticul serologicDiagnosticul serologic

Page 21: 12. Hepatitele Cronice

Semnificaţie Ag HBs: infecţie cronică VHB

Semnificaţie Ac anti-HBs: imunitate solidă

post-infecţie

!!!!

Page 22: 12. Hepatitele Cronice

Ag HBc si Ac anti-HBcAg HBc si Ac anti-HBc Ag HBc este un Ag intracelular, exprimat pe Ag HBc este un Ag intracelular, exprimat pe

hepatocitele infectatehepatocitele infectate Ac anti HBc sunt detectaţi în ser în tot decursul Ac anti HBc sunt detectaţi în ser în tot decursul

infecţiei VHBinfecţiei VHB tip IgM în cursul infecţiei acute (apare la o tip IgM în cursul infecţiei acute (apare la o

lună de la infecţia acută şi cu 1-2 săpt. înainte lună de la infecţia acută şi cu 1-2 săpt. înainte de creşterea transaminazelor)de creşterea transaminazelor)

e singurul marker imunologic detectat în e singurul marker imunologic detectat în cursul perioadei de “fereastră imunologică”cursul perioadei de “fereastră imunologică”

titrul său scade progresiv, pe măsură ce se titrul său scade progresiv, pe măsură ce se dezvoltă răspunsul tip IgGdezvoltă răspunsul tip IgG

Diagnosticul serologicDiagnosticul serologic

Page 23: 12. Hepatitele Cronice

Diagnosticul serologicDiagnosticul serologic

ADN VHB

AgHBsAntiHB

c

AntiHBs

AntiHBc IgM

Fereastra imunologica

Limita de detecţie

Page 24: 12. Hepatitele Cronice

Semnificaţie Ac anti-HBc IgM: Semnificaţie Ac anti-HBc IgM:

infecţie acută (titru mare)infecţie acută (titru mare)

hepatită cronică (titru mic, persistent)hepatită cronică (titru mic, persistent)

Semnificaţie Ac anti-HBc IgG:Semnificaţie Ac anti-HBc IgG:

Ac anti-HBc IgG + Ac anti-HBs = Ac anti-HBc IgG + Ac anti-HBs = eradicare infecţieieradicare infecţiei

Ac anti-HBc IgG + Ag HBs = infecţie Ac anti-HBc IgG + Ag HBs = infecţie cronică cronică

!!!!!!!!

Page 25: 12. Hepatitele Cronice

Ag HBe şi Ac anti-HBeAg HBe şi Ac anti-HBe Ag HBeAg HBe este o proteină codificată de regiunea este o proteină codificată de regiunea

precoreprecore

Apare la scurt timp după Ag HBs şi se asociază Apare la scurt timp după Ag HBs şi se asociază cu alţi markeri de replicare: ADN HBV şi ADN cu alţi markeri de replicare: ADN HBV şi ADN polimerazapolimeraza

Seroconversia Ag HBe - Ac anti HBe are Seroconversia Ag HBe - Ac anti HBe are semnificaţia semnificaţia încetarii replicării, se asociază cu încetarii replicării, se asociază cu dispariţia ADN VHB din ser şi remisiunea bolii dispariţia ADN VHB din ser şi remisiunea bolii hepaticehepatice

Ac anti HBe persistă ani-decade şi au Ac anti HBe persistă ani-decade şi au semnificaţia eradicării infecţiei şi imunităţii semnificaţia eradicării infecţiei şi imunităţii

Diagnosticul serologicDiagnosticul serologic

Page 26: 12. Hepatitele Cronice

Semnificaţie Ag HBe: replicare virală activă

Semnificaţie Ac anti-HBe: Ac anti-HBe + boală hepatică

activă + ADN VHB = infecţie cronică cu VHB mutant în regiunea precore

Ac anti-HBe + anti HBs = eradicarea infecţiei

!!!!

Page 27: 12. Hepatitele Cronice

ADN VHBADN VHB

tehnici de hibridizare sau amplificare de tehnici de hibridizare sau amplificare de semnal semnal (limita de detecţie: 10-50 pg/ml, (limita de detecţie: 10-50 pg/ml, echivalentă cu 10echivalentă cu 1066-10-105 5 echivalenţi echivalenţi genomici/ml)genomici/ml)

PCRPCR are sensibilitate crescută (1-10 are sensibilitate crescută (1-10 particule virale)particule virale)

Rolul:Rolul: evaluarea replicării virale, evaluarea replicării virale, candidaturii şi şanselor de răspuns la candidaturii şi şanselor de răspuns la tratamenttratament

Diagnosticul serologicDiagnosticul serologic

Page 28: 12. Hepatitele Cronice

Clinic Biochimic Serologic Histopatologic

Hepatita cronica VHBHepatita cronica VHBDiagnosticDiagnostic

Page 29: 12. Hepatitele Cronice

PBH este absolut necesară diagnosticului infiltrat inflamator cronic în spaţiul port şi periportal

(hepatita periportală / de interfaţă / piecemeal) inflamaţia severă: infiltratul inflamator şi fibroza

formează “punţi” hepatocite în “sticlă mată” (AgHBs la col.

imunohistochimică)

În afară de stabilirea dg. şi dg. dif., examenul histopatologic permite gradarea necro-inflamaţiei şi stadializarea fibrozei

Diagnosticul histopatologicDiagnosticul histopatologic

Page 30: 12. Hepatitele Cronice

Măsuri generale

Vaccinare anti-hepatită B

Majoritatea vaccinurilor disponibile sunt proteine Ag HBs preparate prin tehnici recombinate

Eficienţa de ~90% în asigurarea unei imunizări eficiente (Anti HBs > 100 UI/ml) după aplicarea a trei doze

Indicată: personalului sanitar, instituţii de asistenţă, comportament sexual cu risc, consumatori de droguri iv, arii endemice, sanitaţie deficitară, copii născuţi din mame ADN+

ProfilaxieProfilaxie

Page 31: 12. Hepatitele Cronice

Transaminaze >1.5-2xNTransaminaze >1.5-2xN AND VHB>10AND VHB>105 5 copii/mlcopii/ml NecroinflamaNecroinflamaţţie ie

moderatmoderatăă/sever/severăă Stadiu precirotic (preferabil) – Stadiu precirotic (preferabil) –

precoce precoce îîn istoria naturaln istoria naturalăă, , înînainte ca injuria hepaticainte ca injuria hepaticăă s săă devindevinăă ireversibil ireversibilăă

Transaminaze normale

AND VHB<103 copii/ml Necroinflamaţie

uşoară

SelecSelecŢŢiaia pacien pacienŢŢilor ilor pentru pentru tratamenttratament

indicaţie terapeutică monitorizare

Page 32: 12. Hepatitele Cronice

Obiectivele terapeuticeObiectivele terapeutice

Pe termen lung:Pe termen lung:

ÎÎncetinirea/regresia injuriei hepatice ncetinirea/regresia injuriei hepatice şşi i prevenirea progresiei afecprevenirea progresiei afecţţiunii ciunii căătre tre cirozcirozăă, insuficien, insuficienţăţă hepatic hepaticăă şşi i carcinomul hepatocelular prin carcinomul hepatocelular prin eradicarea eradicarea VHB* VHB*

CreCreşşterea supravieterea supravieţţuirii pacienuirii pacienţţilor cronic ilor cronic infectainfectaţţi VHBi VHB

Page 33: 12. Hepatitele Cronice

Pe termen scurt (Pe termen scurt (îîn studiile clinice)n studiile clinice)

Supresia ADN VHB / negativarea AND VHB Supresia ADN VHB / negativarea AND VHB PCRPCR

DispariDispariţţia AgHBe ia AgHBe şşi aparii apariţţia Ac anti-Hbe ia Ac anti-Hbe (seroconversia HBe)(seroconversia HBe)

Normalizarea transaminazelorNormalizarea transaminazelor

Ameliorarea necroinflamaAmeliorarea necroinflamaţţiei hepatice (cu 2 iei hepatice (cu 2 puncte) puncte) şşi i îîncetinirea/regresia fibrozei (cu cel puncetinirea/regresia fibrozei (cu cel puţţin in 1 stadiu)1 stadiu)

DispariDispariţţia AgHBs ia AgHBs şşi aparii apariţţia Ac anti-HBs ia Ac anti-HBs (seroconversia HBs) (obiectivul serologic final)(seroconversia HBs) (obiectivul serologic final)

Obiectivele terapeuticeObiectivele terapeutice

Page 34: 12. Hepatitele Cronice

Imunomodulatori:Imunomodulatori: α-α-iinterferon standardnterferon standard Interferon pegylat Interferon pegylat αα-2a -2a

(Pegasys)(Pegasys)

Antivirale:Antivirale: LamivudinaLamivudina Adefovir dipivoxilAdefovir dipivoxil Entecavir Entecavir

Cum Cum trattratĂĂmm hepatita cronic hepatita cronicĂĂ VHB? VHB?AgenAgenŢŢi i terapeutici terapeutici consacraconsacraŢŢi i (aproba(aprobaŢŢi)i)

Page 35: 12. Hepatitele Cronice

1980 1990 2000 2010

Nu a existat tratame

nt statuat

Studii cu IFN-α

IFN-α Lam ADVPegIFN α2aETV (martie)

Terapie antivirală: noi analogi nucleot(z)idici la orizont

Tenofovir, Pradefovir, Remofovir Emtricitabina, Telbivudine, Clevudina, beta-L-nucleozidele

Terapie imună

Vaccinuri (proteine, AND), imunitate adoptivă de transfer

Tx combinatSelecţia

pacienţilor (imunotoleranţă)1998 2002 2005

(mai)1992

Cum Cum trattratĂĂm m hepatita hepatita croniccronicĂ Ă VHB?VHB?

AgenAgenŢŢi i terapeuticiterapeutici consacra consacraŢŢii (aproba (aprobaŢŢi)i)

Page 36: 12. Hepatitele Cronice

Parametru Avantaje Dezavantaje

α-Interferon

Peginterferon α-2a (Pegasys)

Durată finită

Absenţa rezistenţei virale la tratament

Seroconversia susţinută HBe (durabilitatea răspunsului)

Cost crescut

Administrarea parenterală

Frecvenţa reacţiilor adverse (mai mică la peginterferon)

Toleranţă redusă

Complianţă redusă

Analogi nucleoz(t)idici

Administrare orală

Toleranţă excelentă

Dezvoltarea rezistenţei virale la tratament (Lami, Entecavir)

Toxicitate renală (ADF)

Durată indefinită a tratamentului

Rată redusă a răspunsului viral susţinut

Avantajele/dezavantajele Avantajele/dezavantajele regimurilor terapeutice regimurilor terapeutice actualeactuale

Page 37: 12. Hepatitele Cronice

Medicament Doza Cost/doza ($) Cost/terapie ($)

Lamivudina 100 mg 7.04 2 600

Adefovir 10 mg 20.30 7 500

Entecavir 0.5 mg 24.21 8 800

Tenofovir 300 mg 18.41 6 700

Pegasys 180 µg 360 18 000

Costurile regimurilor terapeutice actualeCosturile regimurilor terapeutice actuale

Page 38: 12. Hepatitele Cronice

InterferonInterferon şşi Peginterferoni Peginterferon

α-Interferonul Hepatita cronică AgHBe (+)

9-10 MU x 3/săptămână timp de 4-6 lunisau

4.5-5 MU/zi timp de 4-6 luni Hepatita cronică AgHBe (-)

4.5-10 MU x 3/săptămână timp îndelungat 12-24-36 luni

Peginterferonul Peginterferonul αα-2a-2a

180 µg/sapt180 µg/sapt

Page 39: 12. Hepatitele Cronice

Nivel crescut aminotransferazeNivel crescut aminotransferaze

Încărcătură virală redusăÎncărcătură virală redusă

Ag HBe +Ag HBe +

Sex femininSex feminin

Achiziţia infecţiei la vârstă adultăAchiziţia infecţiei la vârstă adultă

Absenţa coinfecţiilor D si HIVAbsenţa coinfecţiilor D si HIV

Factorii predictivi pentru Factorii predictivi pentru rĂspunsul terapeutic rĂspunsul terapeutic

Page 40: 12. Hepatitele Cronice

Influenza-like: febră, frisoane, cefalee, Influenza-like: febră, frisoane, cefalee, mialgii, artralgii, somnolenţămialgii, artralgii, somnolenţă

astenie, fatigabilitateastenie, fatigabilitate inapetenţă, anorexie, scădere ponderalăinapetenţă, anorexie, scădere ponderală mielosupresiemielosupresie RA dermatologice: erupţii, căderea RA dermatologice: erupţii, căderea

păruluipărului RA localeRA locale RA gastrointestinaleRA gastrointestinale RA neuro-psihiceRA neuro-psihice RA autoimuneRA autoimune

REACŢII ADVERSE la tratamentul REACŢII ADVERSE la tratamentul

cu IFNcu IFN

Page 41: 12. Hepatitele Cronice

Lamivudina (Zeffix) 100 mg/zi - până la 2 Lamivudina (Zeffix) 100 mg/zi - până la 2 aniani

administrare oralăadministrare orală toleranţă excelentătoleranţă excelentă inhibă dramatic replicarea VHBinhibă dramatic replicarea VHB grevat de rata mutaţiilor YMDDgrevat de rata mutaţiilor YMDD

Adefovir dipivoxil (Hepsera) 10 mg/ziAdefovir dipivoxil (Hepsera) 10 mg/zi

Entecavir 0.5 mg/zi sau 1 mg/zi la Entecavir 0.5 mg/zi sau 1 mg/zi la pacienpacienţţii YMDD (+)ii YMDD (+)

Analogi nucleotidiciAnalogi nucleotidici

Page 42: 12. Hepatitele Cronice

VHD = ARN virus “defectiv”, ce are nevoie de Ag VHD = ARN virus “defectiv”, ce are nevoie de Ag HBs pentru a se putea replicaHBs pentru a se putea replica

particulă virală mică 32 nmparticulă virală mică 32 nm 2 scenarii2 scenarii

simultan (co-infecţie): IgM anti-VHD + IgM simultan (co-infecţie): IgM anti-VHD + IgM antiHBc (titru mare)antiHBc (titru mare)

succesiv (superinfecţie): IgM anti-VHD + IgM succesiv (superinfecţie): IgM anti-VHD + IgM antiHBc (titru mic)antiHBc (titru mic)

ARN VHD se găseşte în ficat în infecţia acută şi ARN VHD se găseşte în ficat în infecţia acută şi cronicăcronică

Clinic, în confecţia B+D evoluţia hepatitei acute Clinic, în confecţia B+D evoluţia hepatitei acute este, în general, benignă, autolimitată deşi sunt este, în general, benignă, autolimitată deşi sunt posibile forme fulminanteposibile forme fulminante

În superinfecţie, poate fi prezentă agravarea În superinfecţie, poate fi prezentă agravarea tranzitorie a stării clinice şi biologice tranzitorie a stării clinice şi biologice

Tratament: IFN 10 MUx3/săpt. sau 5 MU/zi, Tratament: IFN 10 MUx3/săpt. sau 5 MU/zi, minimum 1 an (?)minimum 1 an (?)

Hepatita cronicĂ VHDHepatita cronicĂ VHD

Page 43: 12. Hepatitele Cronice

Infecţia VHC - evoluţie conceptuală Infecţia VHC - evoluţie conceptuală dramatică, de la o entitate obscură dramatică, de la o entitate obscură ((““hepatita hepatita non-A non-B”non-A non-B”)) la o afecţiune la o afecţiune bine definită:bine definită:

170 milioane persoane afectate (3% din 170 milioane persoane afectate (3% din populaţia globului)populaţia globului)

3-4 milioane persoane nou infectate anual3-4 milioane persoane nou infectate anual problema globală de sănătate, cu importante problema globală de sănătate, cu importante

implicaţii personale, societale şi economiceimplicaţii personale, societale şi economice::

20% hepatitele acute20% hepatitele acute 70% hepatitele cronice70% hepatitele cronice 40% CH Child C40% CH Child C 60% HCC60% HCC 30% indicaţiile LTx30% indicaţiile LTx

Hepatita cronica VHCHepatita cronica VHCEpidemiologieEpidemiologie

Page 44: 12. Hepatitele Cronice

Infecţia VHC - evoluţie conceptuală Infecţia VHC - evoluţie conceptuală dramatică, de la o entitate obscură dramatică, de la o entitate obscură ((““hepatita hepatita non-A non-B”non-A non-B”)) la o afecţiune la o afecţiune bine definită:bine definită:

170 milioane persoane afectate (3% din 170 milioane persoane afectate (3% din populaţia globului)populaţia globului)

3-4 milioane persoane nou infectate anual3-4 milioane persoane nou infectate anual problema globală de sănătate, cu importante problema globală de sănătate, cu importante

implicaţii personale, societale şi economiceimplicaţii personale, societale şi economice::

20% hepatitele acute20% hepatitele acute 70% hepatitele cronice70% hepatitele cronice 40% CH Child C40% CH Child C 60% HCC60% HCC 30% indicaţiile LTx30% indicaţiile LTx

Hepatita cronica VHCHepatita cronica VHCEpidemiologieEpidemiologie

Page 45: 12. Hepatitele Cronice

Agentul etiologic al “hepatitei post-Agentul etiologic al “hepatitei post-transfuzionale non-A non-B” a fost transfuzionale non-A non-B” a fost descoperit in 1989 (Choo QL)descoperit in 1989 (Choo QL)

Virus ARN din familia flaviviridelorVirus ARN din familia flaviviridelor Genomul ARN este alcătuit din ~10 Genomul ARN este alcătuit din ~10

000 nucleotide codificând proteine 000 nucleotide codificând proteine structurale (c, E1, E2) şi nestructurale structurale (c, E1, E2) şi nestructurale (NS1, NS2, NS3, NS4, NS5)(NS1, NS2, NS3, NS4, NS5)

caracterizat printr-o replicare rapidă caracterizat printr-o replicare rapidă şi şi fidelitate redusfidelitate redusăă - - o amplă o amplă variabilitate nucleotidică sub variabilitate nucleotidică sub presiune imunologică; aceasta presiune imunologică; aceasta constituie baza diversităţii genetice constituie baza diversităţii genetice (6 genotipuri, subtipuri şi (6 genotipuri, subtipuri şi quasispecii)quasispecii)

Hepatita cronicĂ VHCHepatita cronicĂ VHCAgentul etiologicAgentul etiologic

4 5

1

2

36

Page 46: 12. Hepatitele Cronice

PrevalenPrevalenŢŢaa global globalĂ Ă a a infecinfecŢŢiei iei VHCVHC

<1 %1-2,4 %2,5-4,9 %5-10 %> 10 %

Nu există date disponibile

Prevalenţa infecţiei Prevalenţa infecţiei VHC este cuprinsă VHC este cuprinsă între 0.5-3% pe glob între 0.5-3% pe glob deşi există deşi există arii/comunităţi din arii/comunităţi din Orientul Mijlociu, Orientul Mijlociu, Japonia în care Japonia în care prevalenţa este de prevalenţa este de 6-16%6-16%

AceleaAceleaşşi rute de i rute de transmitere a transmitere a infecinfecţţieiiei

Page 47: 12. Hepatitele Cronice

Infecţie acută VHC

Eradicare15-

30%

Infecţie cronică

85-70%

Hepatită cronică

blândă

moderată

severă Ciroză

Stadii terminale HCC

LTx

Deces

Infecţie recurentă

10-20%/10-30 ani

1-5%/20 ani; 1-4%/an

20% HCV+ dezvoltă CH/5 ani

20%/10 ani

Hepatita cronicĂ VHCHepatita cronicĂ VHCIstoria naturalĂIstoria naturalĂ

Page 48: 12. Hepatitele Cronice

ClinicClinic BiochimicBiochimic SerologicSerologic HistopatologicHistopatologic

Hepatita cronicĂ VHCHepatita cronicĂ VHCDiagnosticDiagnostic

Page 49: 12. Hepatitele Cronice

Numai ~6% din pacienţii cu hepatită cronică C sunt Numai ~6% din pacienţii cu hepatită cronică C sunt simptomaticisimptomatici

Atunci când sunt prezente, simptomele sunt Atunci când sunt prezente, simptomele sunt nespecifice, subtilenespecifice, subtile

Cele mai frecvente simptome:Cele mai frecvente simptome: astenie fizică, fatigabilitateastenie fizică, fatigabilitate dureri în hipocondrul drept, intermitente, dureri în hipocondrul drept, intermitente,

poziţionale/vesperalepoziţionale/vesperale inapetenţă, greaţăinapetenţă, greaţă artralgii, mialgiiartralgii, mialgii pruritprurit

Examenul obiectiv este normal/sărac Examenul obiectiv este normal/sărac (hepatomegalie in 80% din cazuri) sau poate releva (hepatomegalie in 80% din cazuri) sau poate releva stigmate de ciroza (hepato-splenomegalie, eritem stigmate de ciroza (hepato-splenomegalie, eritem palmar, angioame stelate)palmar, angioame stelate)

Manifestări extrahepatice (10-20%) - mediate de Manifestări extrahepatice (10-20%) - mediate de complexe imune circulante: poliarterită nodoasă, complexe imune circulante: poliarterită nodoasă, glomerulonefrită, crioglobulinemie mixtă esenţială, glomerulonefrită, crioglobulinemie mixtă esenţială, anemie aplasticăanemie aplastică

Simptome Şi semne cliniceSimptome Şi semne clinice

Page 50: 12. Hepatitele Cronice

ClinicClinic BiochimicBiochimic SerologicSerologic HistopatologicHistopatologic

Hepatita cronicĂ VHCHepatita cronicĂ VHCDiagnosticDiagnostic

Page 51: 12. Hepatitele Cronice

Majoritatea pacienţilor prezintă o creştere Majoritatea pacienţilor prezintă o creştere uşoară/moderată a AT (1.5-2x normalul), uşoară/moderată a AT (1.5-2x normalul), permanent sau intermitentpermanent sau intermitent

~25% dintre pacienţi au transaminaze ~25% dintre pacienţi au transaminaze persistent normale în prezenţa infecţiei persistent normale în prezenţa infecţiei cronice VHCcronice VHC

Valorile transaminazelor nu se corelează Valorile transaminazelor nu se corelează cu titrul ARN VHC, leziunile histologice sau cu titrul ARN VHC, leziunile histologice sau răspunsul la tratament răspunsul la tratament

Diagnostic biochimicDiagnostic biochimic

Page 52: 12. Hepatitele Cronice

ClinicClinic BiochimicBiochimic SerologicSerologic HistopatologicHistopatologic

Hepatita cronicĂ VHCHepatita cronicĂ VHCDiagnosticDiagnostic

Page 53: 12. Hepatitele Cronice

Teste Teste serologice:serologice:

detecdetecţţia ia Ac anti-VHC (Ac anti-VHC (a 3-a generaa 3-a generaţţie ie EIA)EIA): : detectează o mixtură de anticorpi îndreptaţi detectează o mixtură de anticorpi îndreptaţi împotriva mai multor epitopi ai proteinelor virale împotriva mai multor epitopi ai proteinelor virale structurale (c-100-3, c22-3, c33c, c1-1) şi non-structurale (c-100-3, c22-3, c33c, c1-1) şi non-structurale (NS3, NS5)structurale (NS3, NS5); acurate; acurateţţe ~95%; nu e e ~95%; nu e criteriu de infeccriteriu de infecţţie activie activăă

Teste moleculare: Teste moleculare: Calitative: confirmCalitative: confirmăă replicarea viral replicarea viralăă Cantitative (real-time PCR) (limita de detecCantitative (real-time PCR) (limita de detecţţie: ie:

10-50 UI/ml)10-50 UI/ml) Identificarea genotipuluiIdentificarea genotipului

Hepatita cronicĂ VHCHepatita cronicĂ VHCDiagnostic serologicDiagnostic serologic

Page 54: 12. Hepatitele Cronice

Clinic Biochimic Serologic Histopatologic

Hepatita cronică VHCHepatita cronică VHCDiagnosticDiagnostic

Page 55: 12. Hepatitele Cronice

confirmarea confirmarea diagnosticuluidiagnosticului

evaluarea severităţii evaluarea severităţii (A, F)(A, F)

consideraţii consideraţii prognosticeprognostice

evaluarea răspunsului evaluarea răspunsului terapeuticterapeutic

excluderea altor excluderea altor afecţiuniafecţiuni

Hepatita periportală Hepatita periportală (de interfaţă)(de interfaţă)

Elemente Elemente caracteristice:caracteristice: steatozasteatoza agregatele limfoideagregatele limfoide leziunile biliareleziunile biliare

Hepatita cronicĂ VHCHepatita cronicĂ VHCDiagnostic Diagnostic histopatologichistopatologic

Page 56: 12. Hepatitele Cronice

persoanele la care s-a administrat sânge/derivate persoanele la care s-a administrat sânge/derivate de sânge înainte de 1991de sânge înainte de 1991

hemofilicihemofilici

dializaţi cronicdializaţi cronic

copiii născuţi din mame HCV+copiii născuţi din mame HCV+

consumatorii de droguri (IV)consumatorii de droguri (IV)

donatorii de organe, ţesuturi şi lichide biologicedonatorii de organe, ţesuturi şi lichide biologice

Hepatita cronicĂ VHCHepatita cronicĂ VHCCe categorii de pacienţi se supun screeningului?Ce categorii de pacienţi se supun screeningului?

Page 57: 12. Hepatitele Cronice

toţi pacienţii anti HCV + sau ARN VHC + sunt toţi pacienţii anti HCV + sau ARN VHC + sunt consideraţi potenţial infectanţiconsideraţi potenţial infectanţi

este interzisă donarea de organe etc. pentru este interzisă donarea de organe etc. pentru transplanttransplant

modificarea practicilor sexualemodificarea practicilor sexuale

vaccinare anti hepatită A şi Bvaccinare anti hepatită A şi B

igienă personală şi intracomunitară riguroasăigienă personală şi intracomunitară riguroasă

evitarea alcooluluievitarea alcoolului

Hepatita cronicĂ VHCHepatita cronicĂ VHCMăsuri profilacticeMăsuri profilactice

Page 58: 12. Hepatitele Cronice

TratamentTratament

EEradicarea infecţiei virale precoce în istoria sa naturalăradicarea infecţiei virale precoce în istoria sa naturală

Intermediar: Intermediar: normalizarea AT normalizarea AT (răspuns biochimic) (răspuns biochimic) dispariţia / reducerea cu 2-logdispariţia / reducerea cu 2-log10 10 a ARN VHCa ARN VHC (răspuns (răspuns

virusologic)virusologic) ameliorarea histologiei hepaticeameliorarea histologiei hepatice

Pe termen lung:Pe termen lung: încetinirea progresieiîncetinirea progresiei rreducereaeducerea necesarului necesarului LTx LTx reducerea ratei HCCreducerea ratei HCC ameliorarea supravieţuiriiameliorarea supravieţuirii reducerea răspândirii infecţiei C prin eradicarea reducerea răspândirii infecţiei C prin eradicarea

viremieiviremiei

Page 59: 12. Hepatitele Cronice

Ac anti VHC +Ac anti VHC +

ARN VHC pozitivARN VHC pozitiv

Indiferent de valoarea Indiferent de valoarea aminotransferazeaminotransferazelorlor

Leziuni histologice de hepatită Leziuni histologice de hepatită moderată şi severămoderată şi severă

Hepatita cronicĂ VHCHepatita cronicĂ VHCCe categorii de pacienţi tratăm?Ce categorii de pacienţi tratăm?

Page 60: 12. Hepatitele Cronice

ddurata scurtă a boliiurata scurtă a bolii

vârsta tânără (< 45 ani)vârsta tânără (< 45 ani)

sexul femininsexul feminin

absenţa cirozei/nivel minim de fibroză absenţa cirozei/nivel minim de fibroză hepaticăhepatică

nivel redus de ARN VHC (< 2 mil UI/ml)nivel redus de ARN VHC (< 2 mil UI/ml)

genotip 2 sau 3 şi număr mare de genotip 2 sau 3 şi număr mare de quasispeciiquasispecii

depozite hepatice reduse de fierdepozite hepatice reduse de fier

Hepatita cronicĂ VHCHepatita cronicĂ VHCFactorii predictivi ai răspunsului terapeuticFactorii predictivi ai răspunsului terapeutic

Page 61: 12. Hepatitele Cronice

RVPRVP: la 12 săptămâni de : la 12 săptămâni de tratament (scăderea cu 2 tratament (scăderea cu 2 log/dispariţia ARN)log/dispariţia ARN)

EOTEOT: la finele tratamentului : la finele tratamentului

RVS (SVRRVS (SVR): la 6 luni de la ): la 6 luni de la finele tratamentului finele tratamentului

RVS (SVR):RVS (SVR): ARN ARN nedetectabil la 6 luni de la nedetectabil la 6 luni de la finele tratamentului finele tratamentului

((se asociază cu ose asociază cu o durabilitate a răspunsului durabilitate a răspunsului >95% după 10 ani de >95% după 10 ani de urmărireurmărire))

NR (lipsa de răspuns):NR (lipsa de răspuns): ARN ARN VHV persistent detectabilVHV persistent detectabil

Recădere: Recădere: ARN ARN nedetectabil în cursul şi la nedetectabil în cursul şi la finele tratamentului, finele tratamentului, devine detectabil după devine detectabil după oprirea tratamentuluioprirea tratamentului

Hepatita cronicĂ VHCHepatita cronicĂ VHCEvaluareaEvaluarea răspunsului terapeutic răspunsului terapeutic

Page 62: 12. Hepatitele Cronice

IFN 3 MU x 3/săpt + RBV 1000-1200 mg/zi, 48 IFN 3 MU x 3/săpt + RBV 1000-1200 mg/zi, 48 săptămânisăptămâni

IFN pegylat IFN pegylat 2a (Pegasys) 180 2a (Pegasys) 180 g/săpt g/săpt + RBV 800-1200 mg/zi+ RBV 800-1200 mg/zi

IFN pegylat IFN pegylat 2b (PegIntron) 1.5 2b (PegIntron) 1.5 g/kgc/săpt + RBV 800-1200 mg/zi g/kgc/săpt + RBV 800-1200 mg/zi (>10.6 mg/kgc/zi) 48 săpt(>10.6 mg/kgc/zi) 48 săpt

Hepatita cronicĂ VHCHepatita cronicĂ VHCRegim terapeutic standardRegim terapeutic standard

Page 63: 12. Hepatitele Cronice

NOI FORMULE IFN: IFN PEGYLATNOI FORMULE IFN: IFN PEGYLAT

Pegylare: ataşarea unei molecule/polimer Pegylare: ataşarea unei molecule/polimer inert, non-toxic de PEG moleculei biologic inert, non-toxic de PEG moleculei biologic active de IFNactive de IFN

Modificarea proprietăţilor Modificarea proprietăţilor farmacokinetice, ~dinamice şi clinico-farmacokinetice, ~dinamice şi clinico-terapeuticeterapeutice farmacokinetică favorabilă (farmacokinetică favorabilă (t1/2, t1/2, Cl)Cl) reducerea fluctuaţiilor reducerea fluctuaţiilor CCplpl creştere eficienţei creştere eficienţei in vivoin vivo scăderea toxicităţii, imunogenicităţii, scăderea toxicităţii, imunogenicităţii,

antigenicităţii antigenicităţii administrare săptămânală administrare săptămânală complianţei complianţei

moleculei nativemoleculei native

Page 64: 12. Hepatitele Cronice

PROFILUL F ARMACOKINETIC AL IFN pegylatPROFILUL F ARMACOKINETIC AL IFN pegylat

Timpul (h)

PEG

-IFN

-2

a (

40K

D)

Con

cen

trati

on

med

ie (

ng

/mL)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

0 24 48 72 96 120 144 168

PEG-IFN -2a (40KD) 135 g (n = 6)PEG-IFN -2a (40KD) 180 g (n = 6)

IFN -2a 3 MIU x 3/sapt

Page 65: 12. Hepatitele Cronice

MONITORIZAREA TRATAMENTULUIMONITORIZAREA TRATAMENTULUI

RReedduucceerreeaa ddoozzeeii

((113355//9900//4455µµgg))

ÎÎnnttrreerruuppeerreeaa ttrraattaammeennttuulluuii

NNeeuuttrrooffiillee ((nniivveell aabbssoolluutt))

<< 775500//mmmmcc << 550000//mmmmcc

TTrroommbboocciittee << 5500 000000//mmmmcc,, ppaannaa llaa 2255 000000

<< 2255 000000//mmmmcc

La iniţierea tratamentului: identificarea genotipului şi La iniţierea tratamentului: identificarea genotipului şi încărcăturii virale încărcăturii virale doza + durata tratamentului doza + durata tratamentului

Hb, L, Tr/săptămânal L1, apoi bilunar/lunar - ajustarea Hb, L, Tr/săptămânal L1, apoi bilunar/lunar - ajustarea dozelor în caz de citopeniedozelor în caz de citopenie

monitorizarea ALTmonitorizarea ALT ARN VHC 12 săptămâniARN VHC 12 săptămâni ARN VHC / EOTARN VHC / EOT ARN VHC la 6 luni (RVS)ARN VHC la 6 luni (RVS) monitorizare clinică: status emoţional, funcţia tiroidiană, monitorizare clinică: status emoţional, funcţia tiroidiană,

autoAC, contracepţie etc.autoAC, contracepţie etc.

Page 66: 12. Hepatitele Cronice

HEPATIHEPATITTEE NON-VIRALE NON-VIRALE

Page 67: 12. Hepatitele Cronice

Hepatite Hepatite autoimune autoimune Ş Şi i colestatice colestatice

DefiniŢieDefiniŢie Grup relativ complex şi heterogen de Grup relativ complex şi heterogen de

condiţii cu profil condiţii cu profil hepatitichepatitic sau sau colestaticcolestatic apărute ca urmare a atacului imunologic apărute ca urmare a atacului imunologic

îndreptat impotriva îndreptat impotriva hepatocitelorhepatocitelor sau sau ductelor biliareductelor biliare

Injuria imunologică determină o afecţiune Injuria imunologică determină o afecţiune inflamatorie hepatică inflamatorie hepatică agresivăagresivă şi şi

progresivăprogresivă, fibroză şi ciroză hepatică, fibroză şi ciroză hepatică

Etiologie necunoscutăEtiologie necunoscută (factori care (factori care influenţează apariţia şi evoluţia afecţiunii influenţează apariţia şi evoluţia afecţiunii

clinice: predispoziţia genetică, infecţii clinice: predispoziţia genetică, infecţii virale/bacteriene) virale/bacteriene)

Page 68: 12. Hepatitele Cronice

PPPrrrooofffiiilll “““hhheeepppaaatttiiitttiiiccc””” PPPrrrooofffiiilll “““cccooollleeessstttaaatttiiiccc”””

HHHeeepppaaatttiiitttaaa aaauuutttoooiiimmmuuunnnăăă CCCiiirrrooozzzaaa///hhheeepppaaatttiiitttaaa bbbiiillliiiaaarrrăăă ppprrriiimmmiiitttiiivvvăăă CCCooolllaaannngggiiitttaaa ssscccllleeerrrooozzzaaannntttăăă ppprrriiimmmiiitttiiivvvăăă CCCooolllaaannngggiiitttaaa aaauuutttoooiiimmmuuunnnăăă (((CCCBBBPPP AAAMMMAAA---)))

SSSiiinnndddrrrooommmuuulll dddeee ooovvveeerrrlllaaappp

ClasificareClasificare

Page 69: 12. Hepatitele Cronice

HEPATITA HEPATITA AUTOIMUNAUTOIMUNĂĂ

Page 70: 12. Hepatitele Cronice

HAI reprezintă o afecţiune HAI reprezintă o afecţiune inflamatorie idiopatică predominant inflamatorie idiopatică predominant periportală determinată e periportală determinată e

injuria imunologică a injuria imunologică a hepatocitelorhepatocitelor consecutivă pierderii consecutivă pierderii toleranţei imune pentru antigene toleranţei imune pentru antigene

tisulare de pe hepatocitele autologe. tisulare de pe hepatocitele autologe.

Se asociază cu Se asociază cu hipergamaglobulinemiehipergamaglobulinemie, , prezenţa prezenţa autoanticorpilor specificiautoanticorpilor specifici şi şi răspuns răspuns favorabil la tratamentul imunosupresorfavorabil la tratamentul imunosupresor

Incidenţa: 1-2/10Incidenţa: 1-2/1055

Prevalenta: 13-20/10Prevalenta: 13-20/1055

Hepatita autoimunĂ (HAI)Hepatita autoimunĂ (HAI)DefiniŢieDefiniŢie

Page 71: 12. Hepatitele Cronice

Nu existNu existăă criterii patognomonice de criterii patognomonice de diagnosticdiagnostic

AcestaAcesta este fundamentat pe este fundamentat pe un melanj un melanj dede

trăsături trăsături pozitivepozitive::

cliniceclinice

biochimice biochimice

serologice serologice

histologice histologice

şşii criterii criterii dede excludere excludere

Hepatita autoimunĂHepatita autoimunĂDiagnosticDiagnostic

Page 72: 12. Hepatitele Cronice

sexul feminin: 70% sexul feminin: 70% vârsta tânără la diagnostic (>50% au sub vârsta tânără la diagnostic (>50% au sub 40 ani)40 ani) evoluţie insidioasă, cu manifestări evoluţie insidioasă, cu manifestări subtile şi nespecifice (astenie, anorexie, subtile şi nespecifice (astenie, anorexie, icter, mialgii, artralgii, hepatalgii)icter, mialgii, artralgii, hepatalgii) 30-40% au un debut acut / fulminant 30-40% au un debut acut / fulminant (tineri)(tineri) ccele mai frecvente modificări la ele mai frecvente modificări la examenul fizic: hepatomegalie (80%), examenul fizic: hepatomegalie (80%), splenomegalie şi spider nevi (in absenta splenomegalie şi spider nevi (in absenta CH !)CH !) ttabloul clinic clasicabloul clinic clasic: : “hepatita lupoidă” “hepatita lupoidă” sau sau Kunkel’s girlsKunkel’s girls: acnee, obezitate, : acnee, obezitate, amenoree, hirsutism, hepato-amenoree, hirsutism, hepato-splenomegalie – splenomegalie – ((rar întâlnitrar întâlnit azi) azi) 1/4 cazuri au examen fizic normal1/4 cazuri au examen fizic normal

TrasĂturi cliniceTrasĂturi clinice

Page 73: 12. Hepatitele Cronice

Testele biochimice indică profilul Testele biochimice indică profilul “hepatitic” şi hiper “hepatitic” şi hiper -globulinemia -globulinemia

creşterea transaminazelor, în medie creşterea transaminazelor, în medie 5xN (150 - >1000 UI/l)5xN (150 - >1000 UI/l)

creşterea creşterea globulinelor 2-3 g/dlglobulinelor 2-3 g/dl

creşterea policlonală a Ig (IgG)creşterea policlonală a Ig (IgG)

creşterea bilirubinemiei (< 3 mg/dl) creşterea bilirubinemiei (< 3 mg/dl) si F.ALC. (x2-4N) în domeniul a 2-3xN si F.ALC. (x2-4N) în domeniul a 2-3xN este frecventă (> 80%)este frecventă (> 80%)

Criterii Criterii biochimicebiochimice

Page 74: 12. Hepatitele Cronice

Spectrul convenţional al Spectrul convenţional al autoanticorpilor ce trebuie determinaţi autoanticorpilor ce trebuie determinaţi pentru diagnostic cuprindepentru diagnostic cuprinde ANA, SMA, ANA, SMA, anti-LKManti-LKM

nu sunt patogenicinu sunt patogenici au o evoluţie dinamicăau o evoluţie dinamică prezenţa lor nu are implicaţii prezenţa lor nu are implicaţii clinice majoreclinice majore titrul nu se corelează cu titrul nu se corelează cu prognosticulprognosticul valoareavaloarea: : diagnosticul HAIdiagnosticul HAI

Criterii serologiceCriterii serologice

Page 75: 12. Hepatitele Cronice

Nu există trăsături histologice patognomonice Nu există trăsături histologice patognomonice pentru HAIpentru HAI

prezenţa prezenţa hepatitei periportalehepatitei periportale este necesară este necesară pentru diagnosticpentru diagnostic (pattern nespecific) (pattern nespecific)

TrasĂturi histopatologiceTrasĂturi histopatologice

Page 76: 12. Hepatitele Cronice

Abundenţa plasmocitelor,

Prezenţa hepatocitelor “gigante”, multinucleate,

Prezenţa rozetelor de hepatocite, precum şi a

Prezenţa unor arii de colaps parenchimatos

creşte specificitatea diagnosticului HAI, dar nu este patognomonic

TrasĂturi histopatologiceTrasĂturi histopatologice

Page 77: 12. Hepatitele Cronice

Hepatita autoimunĂ Hepatita autoimunĂ TratamentTratament

Prednison / PrednisolonPrednison / Prednisolon 30-40 mg./zi, 30-40 mg./zi, scade lent la 10-15 mg./zi,ână la 2-3 anscade lent la 10-15 mg./zi,ână la 2-3 an indicat la copsarcinăindicat la copsarcină

AzatioprinaAzatioprina (Imuran) (Imuran) 2 mg/kg.c. (50-100 2 mg/kg.c. (50-100 mg/zi)mg/zi)

Se preferSe preferăă combina combinaţţia lor (pentru posibilitatea ia lor (pentru posibilitatea reducerii dozelor reducerii dozelor şşi contracari contracarăării RA) rii RA)

În sindromul de overlapÎn sindromul de overlap cu bolile colestatice cu bolile colestatice (ciroza biliar(ciroza biliarăă primitiv primitivăă sau colan sau colanggita sclerozantita sclerozantăă primitivprimitivăă)) se asociază Ursofalk se asociază Ursofalk

Este urmarită remisiunea clinică, biochimică şi Este urmarită remisiunea clinică, biochimică şi histopatologicăhistopatologică

Page 78: 12. Hepatitele Cronice

AFECAFECŢŢIUNI IUNI PRIMITIV PRIMITIV

COLESTATICE COLESTATICE AUTOIMUNE:AUTOIMUNE:

Ciroza biliarCiroza biliarăă primitiv primitivăă

Colangita sclerozantColangita sclerozantăă primitivprimitivăă

Page 79: 12. Hepatitele Cronice

Hepatite Hepatite autoimune autoimune Ş Şi i colestatice colestatice

DefiniŢieDefiniŢie Grup relativ complex şi heterogen de Grup relativ complex şi heterogen de

condiţii cu profil condiţii cu profil hepatitichepatitic sau sau colestaticcolestatic apărute ca urmare a atacului imunologic apărute ca urmare a atacului imunologic

îndreptat impotriva îndreptat impotriva hepatocitelorhepatocitelor sau sau ductelor biliareductelor biliare

Injuria imunologică determină o afecţiune Injuria imunologică determină o afecţiune inflamatorie hepatică inflamatorie hepatică agresivăagresivă şi şi

progresivăprogresivă, fibroză şi ciroză hepatică, fibroză şi ciroză hepatică

Etiologie necunoscutăEtiologie necunoscută (factori care (factori care influenţează apariţia şi evoluţia afecţiunii influenţează apariţia şi evoluţia afecţiunii

clinice: predispoziţia genetică, infecţii clinice: predispoziţia genetică, infecţii virale/bacteriene) virale/bacteriene)

Page 80: 12. Hepatitele Cronice

PPPrrrooofffiiilll “““hhheeepppaaatttiiitttiiiccc””” PPPrrrooofffiiilll “““cccooollleeessstttaaatttiiiccc”””

HHHeeepppaaatttiiitttaaa aaauuutttoooiiimmmuuunnnăăă CCCiiirrrooozzzaaa///hhheeepppaaatttiiitttaaa bbbiiillliiiaaarrrăăă ppprrriiimmmiiitttiiivvvăăă CCCooolllaaannngggiiitttaaa ssscccllleeerrrooozzzaaannntttăăă ppprrriiimmmiiitttiiivvvăăă CCCooolllaaannngggiiitttaaa aaauuutttoooiiimmmuuunnnăăă (((CCCBBBPPP AAAMMMAAA---)))

SSSiiinnndddrrrooommmuuulll dddeee ooovvveeerrrlllaaappp

ClasificareClasificare

Page 81: 12. Hepatitele Cronice

Ciroza biliară primitivă Ciroza biliară primitivă (CBP) / hepatita biliară (CBP) / hepatita biliară primitivă (HBPprimitivă (HBP) )

90-95% la sexul feminin 90-95% la sexul feminin (F:B = 10:1)(F:B = 10:1)

vârsta medie la diagnostic vârsta medie la diagnostic decada a-5-a de viaţădecada a-5-a de viaţă

AMA > 1:40 în peste 95% AMA > 1:40 în peste 95% din cazuridin cazuri

distrucţia inflamatorie distrucţia inflamatorie granulomatoasă imun-granulomatoasă imun-mediată a ductelor biliare mediată a ductelor biliare mici şi medii (interlobulare mici şi medii (interlobulare şi septale) intrahepaticeşi septale) intrahepatice

Colangita sclerozantă Colangita sclerozantă primitivă (CSP) primitivă (CSP)

70% sexul masculin 70% sexul masculin

vârsta medie la diagnostic vârsta medie la diagnostic decada a-4-a de viaţădecada a-4-a de viaţă

AMA rareori prezenţi (2%); AMA rareori prezenţi (2%); ANCA+ 70%ANCA+ 70%

aspect caracteristic al aspect caracteristic al colangiogrameicolangiogramei

inflamaţia şi fibroză difuză a inflamaţia şi fibroză difuză a întregului arbore biliarîntregului arbore biliar

evoluţie progresivă către fibroză, ciroză şi evoluţie progresivă către fibroză, ciroză şi insuficienţă hepatică insuficienţă hepatică

considerate în stadiile finale indicaţii pentru considerate în stadiile finale indicaţii pentru transplant hepatic transplant hepatic

DefinireDefinire

Page 82: 12. Hepatitele Cronice

DouDouăă p procese inextricabile:rocese inextricabile:

injuria imunologică / distrucţia cronică a injuria imunologică / distrucţia cronică a ductelor biliareductelor biliare mici mediată de Lfc T citotoxice mici mediată de Lfc T citotoxice în prezenţa Ag HLA clasa a II-a HLA DRîn prezenţa Ag HLA clasa a II-a HLA DR

injuria chimică a hepatocitelor şi injuria chimică a hepatocitelor şi colangiocitelor din ariile în care drenajul biliar colangiocitelor din ariile în care drenajul biliar este compromis prineste compromis prin

retenţia de compuşi toxici - acizi biliari, BR, retenţia de compuşi toxici - acizi biliari, BR, Cu şi alte substanţe normal secretate şi Cu şi alte substanţe normal secretate şi excretate în bilă (colestază cronică) ce excretate în bilă (colestază cronică) ce continuă injuria asupra continuă injuria asupra dbdb

distrucţiadistrucţia ductelor biliareductelor biliare determină inflamaţie determină inflamaţie portală şi fibroză generând, în final, ciroză şi portală şi fibroză generând, în final, ciroză şi insuficienţă hepaticăinsuficienţă hepatică

PatogenezPatogenezăăMecanismele iniMecanismele iniţţierii ierii şşi progresiei i progresiei

injuriei biliareinjuriei biliare

Page 83: 12. Hepatitele Cronice

MAPC

Gazdă genetic susceptibilăGazdă genetic susceptibilă(incapabilă să suprime atacul Lfc T asupra celulelor (incapabilă să suprime atacul Lfc T asupra celulelor

epiteliului biliar)epiteliului biliar)

Vârsta > 21 ani

(profil hormonal?)

Eveniment iniţiator : similitudine Ag M2

viral? bacterian? medicamentos? etc.

HLA II

Lfc T

CD4

M2

Lfc T citotoxic CD8

Lfc B

AMA

HLA I/II

E2-PDC (M2)

BB1/B7

Injuria progresivă a celulelor ductelor biliare, ductopenie

Colestază, Colestază, retenţie substanţe retenţie substanţe toxice (ab)toxice (ab)

Page 84: 12. Hepatitele Cronice

Ciroza biliară primitivă Ciroza biliară primitivă (CBP) (CBP)

asimptomaticiasimptomatici 50% prurit±leziuni de 50% prurit±leziuni de

gratajgrataj icterul succede pruritului icterul succede pruritului

şi reprezintă un semn de şi reprezintă un semn de prognostic prost prognostic prost

astenie progresivăastenie progresivă anorexieanorexie durere hipocondrul dreptdurere hipocondrul drept

Colangita sclerozantă Colangita sclerozantă primitivă (CSP)primitivă (CSP)

asimptomaticiasimptomatici

70% fatigabilitate, prurit şi 70% fatigabilitate, prurit şi icter progresivicter progresiv

episoade recurente de episoade recurente de colangită: febră, frisoane, colangită: febră, frisoane, durere hipocondrul dr. şi icterdurere hipocondrul dr. şi icter

anamneza pozitiva pentru anamneza pozitiva pentru interventii interventii endoscopice/chirugicale endoscopice/chirugicale biliarebiliare

xantoame, xantelasmaxantoame, xantelasma hepato-splenomegalie fermăhepato-splenomegalie fermă manifestări ale complicaţiilor manifestări ale complicaţiilor datorate datorate

malabsorbţiei lipidelor şi vitaminelor malabsorbţiei lipidelor şi vitaminelor liposolubileliposolubile

manifestări ale afecţiunilor autoimune manifestări ale afecţiunilor autoimune asociate (80%)asociate (80%)

angioame stelate, denutriţie, ascita, angioame stelate, denutriţie, ascita, HDS, EHHDS, EH

Tablou clinicTablou clinic

Page 85: 12. Hepatitele Cronice

Creşterea F.ALC. x 3-4N cu confirmarea originii Creşterea F.ALC. x 3-4N cu confirmarea originii hepatice (creşterea GGT)hepatice (creşterea GGT)

Creşterea uşoară-moderată a Creşterea uşoară-moderată a aminotransferazelor (profil “colestatic”> aminotransferazelor (profil “colestatic”> “hepatitic”)“hepatitic”)

Creşterea Br. apare tardiv (doar 50% dintre Creşterea Br. apare tardiv (doar 50% dintre pacienţi prezintă uşoare creşteri ale Br. la pacienţi prezintă uşoare creşteri ale Br. la momentul diagnosticului); Br. Dir.; excelent momentul diagnosticului); Br. Dir.; excelent predictor al supravieţuirii predictor al supravieţuirii

Creşterea IgM în 90% din cazuriCreşterea IgM în 90% din cazuri

Creşterea nivelului Colesterolului (HLD, LDL, Creşterea nivelului Colesterolului (HLD, LDL, VLDL) - hiperlipemia CBP-asociată nu expune la VLDL) - hiperlipemia CBP-asociată nu expune la riscul afecţiunilor ASLriscul afecţiunilor ASL

Alterarea testelor de sinteză hepatică (în stadii Alterarea testelor de sinteză hepatică (în stadii avansate) - albumina, timpul de protrombinăavansate) - albumina, timpul de protrombină

Diagnostic biochimicDiagnostic biochimic

Page 86: 12. Hepatitele Cronice

Ciroza biliară primitivă (CBP)

o AMA > 1:40 in 95% din

cazurio AMA anti-M2 pozitivi în

peste 98% din cazuri

Colangita sclerozantă primitivă (CSP)

o p-ANCA 65-79%

alţi autoanticorpi: ANA, ASMA, FR, anti-alţi autoanticorpi: ANA, ASMA, FR, anti-plachetari, anti-centromerici, anti-plachetari, anti-centromerici, anti-tiroidieni etc. (titru mic, asocieri tiroidieni etc. (titru mic, asocieri inconstante)inconstante)

Diagnostic serologicDiagnostic serologic

Page 87: 12. Hepatitele Cronice

AMA sunt detectaţi la peste 95% din AMA sunt detectaţi la peste 95% din pacienţii cu CBP (ELISA vs IF)pacienţii cu CBP (ELISA vs IF)

sunt autoAc fără specificitate de organ sau sunt autoAc fără specificitate de organ sau speciespecie

titrul nu se corelează cu severitatea titrul nu se corelează cu severitatea afecţiuniiafecţiunii

sunt întâlniţi la ~10% din rudele sunt întâlniţi la ~10% din rudele asimptomatice ale pacienţilor cu CBPasimptomatice ale pacienţilor cu CBP

sunt constant identificaţi post-LTxsunt constant identificaţi post-LTx îndreptaţi împotriva unui autoantigen îndreptaţi împotriva unui autoantigen

(lipoil) situat pe membrana internă (lipoil) situat pe membrana internă mitocondrială: determinantul E2 al mitocondrială: determinantul E2 al complexului piruvat-dehidrogenazei (PDC)complexului piruvat-dehidrogenazei (PDC)

Diagnostic serologic: Diagnostic serologic:

Anticorpi anti-mitocondriali – Anticorpi anti-mitocondriali – AMAAMA--

Page 88: 12. Hepatitele Cronice

Colangita sclerozantă Colangita sclerozantă primitivă (CSP)primitivă (CSP)

o Evaluarea sistemului biliar prin Evaluarea sistemului biliar prin colangiografie endoscopică este colangiografie endoscopică este obligatorie obligatorie (gold-standard (gold-standard diagnostic)diagnostic)

o stenoze ale ductelor biliare intra şi stenoze ale ductelor biliare intra şi extrahepatice alternând cu arii de extrahepatice alternând cu arii de dilataţie sacularădilataţie saculară

o prezenţa unei stenoze dominante prezenţa unei stenoze dominante ridică suspiciunea de ridică suspiciunea de colangiocarcinomcolangiocarcinom – citologie ERCP – citologie ERCP

o rolul colangiografiei RMN este în rolul colangiografiei RMN este în curs de evaluare (alternativă non-curs de evaluare (alternativă non-invazivă)invazivă)

Diagnostic colangiograficDiagnostic colangiografic

Page 89: 12. Hepatitele Cronice

4 stadii 4 stadii

I - portal:I - portal:

“ “leziuni ductale floride” leziuni ductale floride” ((hepatita portală cu hepatita portală cu distrucţia granulomatoasă distrucţia granulomatoasă a ductelor biliare)a ductelor biliare)

hepatită portalăhepatită portală

±fibroză±fibroză

limitanta spaţiului limitanta spaţiului port integraport integra

Diagnostic histopatologicDiagnostic histopatologic

Page 90: 12. Hepatitele Cronice

II - periportal: II - periportal:

hepatită (inflamaţie hepatită (inflamaţie şi fibroză) periportalăşi fibroză) periportală cu cu proliferare de proliferare de ducte biliareducte biliare

Diagnostic histopatologicDiagnostic histopatologic

Page 91: 12. Hepatitele Cronice

III - septal: III - septal:

necroză şi fibroză necroză şi fibroză septală (briging septală (briging necrosis necrosis şi fibrosis)şi fibrosis)

IV - cirotic:IV - cirotic:

ciroză biliarăciroză biliară

Diagnostic histopatologicDiagnostic histopatologic

Page 92: 12. Hepatitele Cronice

Colangita sclerozantColangita sclerozantăă primitiv primitivăă

Diagnostic histopatologicDiagnostic histopatologic

Page 93: 12. Hepatitele Cronice

Ciroza biliară primitivă Ciroza biliară primitivă (CBP)(CBP)

• Afecţiune progresivă Afecţiune progresivă

către ciroză hepatică şi către ciroză hepatică şi insuficienţă hepatică insuficienţă hepatică

• Supravieţuire Supravieţuire semnificativ redusă semnificativ redusă comparativ cu populaţia comparativ cu populaţia generalăgenerală

• 10-12 ani din momentul 10-12 ani din momentul diagnosticuluidiagnosticului

• 8 ani pentru pacienţii în 8 ani pentru pacienţii în stadii avansatestadii avansate

• Valorile Br. de 8-10 mg/dl Valorile Br. de 8-10 mg/dl se asociază cu se asociază cu supravieţuire medie de 2 supravieţuire medie de 2 ani ani

Colangita sclerozanta Colangita sclerozanta primitiva (CSP)primitiva (CSP)

• Afecţiune progresivă către ciroza Afecţiune progresivă către ciroza hepatică hepatică

• şi insuficienţă hepaticăşi insuficienţă hepatică• Supravieţuire semnificativ Supravieţuire semnificativ

redusă comparativ cu populaţia redusă comparativ cu populaţia generalăgenerală

• 9-14 ani din momentul 9-14 ani din momentul diagnosticuluidiagnosticului

PrognosticPrognostic

Page 94: 12. Hepatitele Cronice

Ciroza biliară primitivă (CBP)

Colangita sclerozantă primitivă (CSP)

deficite ale vitaminelor A, D, K, E deficite ale vitaminelor A, D, K, E (întâlnite în stadii avansate, în asociere (întâlnite în stadii avansate, în asociere cu steatoreea)cu steatoreea)

osteodistrofia hepatică (osteoporoză, osteodistrofia hepatică (osteoporoză, deficit vitamina D): dureri osoase, deficit vitamina D): dureri osoase, colaps vertebral, fracturi patologicecolaps vertebral, fracturi patologice

stenoze dominante ale stenoze dominante ale ductelor biliare ductelor biliare extrahepatice (15-20%)extrahepatice (15-20%)

colangite bacteriene colangite bacteriene recurente recurente

colangiocarcinomul colangiocarcinomul (15%) (diagnostic dificil: (15%) (diagnostic dificil: citologie/biopsie, CA 19-citologie/biopsie, CA 19-9, PET9, PET

rrisc crescut de carcinom isc crescut de carcinom hepatocelular hepatocelular

PrognosticPrognostic

Page 95: 12. Hepatitele Cronice

Tratamentul intervenţional al Tratamentul intervenţional al stenozelor biliare în CSPstenozelor biliare în CSP (dilatare/protezare)(dilatare/protezare)

Tratamentul colangiteiTratamentul colangitei (antibiotice)(antibiotice)

Agenţi farmacologici specificiAgenţi farmacologici specifici Tratamentul Tratamentul

manifestărilor/complicaţiilor comune manifestărilor/complicaţiilor comune specificespecifice pruritul osteodistrofia malabsorbţia vitaminelor

liposolubile Transplantul hepaticTransplantul hepatic

Ciroza biliara primitivă Ciroza biliara primitivă (CBP)(CBP)

Colangita sclerozantă Colangita sclerozantă primitivă (CSP)primitivă (CSP)

TratamentTratament

Page 96: 12. Hepatitele Cronice

Ciroza biliară primitivă Ciroza biliară primitivă (CBP)(CBP)

Colangita sclerozanta Colangita sclerozanta primitiva (CSP)primitiva (CSP)

Numai UDCA ameliorează semnificativ Numai UDCA ameliorează semnificativ supravieţuirea globală/fără LTx, e cost-supravieţuirea globală/fără LTx, e cost-eficient, încetineşte progresia către cirozăeficient, încetineşte progresia către ciroză

Agent hidrofilic, nonhepatotoxic, care Agent hidrofilic, nonhepatotoxic, care contracarează efectul ab toxici, hidrofobi; contracarează efectul ab toxici, hidrofobi; imunomodulator (scade expresia HLA I şi II imunomodulator (scade expresia HLA I şi II pe hepatocite şi colangiocite)pe hepatocite şi colangiocite)

Nu există o terapie Nu există o terapie farmacologică eficientăfarmacologică eficientă

UDCAUDCA îîn n doze de 20-25-30 doze de 20-25-30 mg/kgcmg/kgc

UDCA în doza de UDCA în doza de minimum 15 minimum 15 mg/kgcmg/kgc

TratamentTratament

Page 97: 12. Hepatitele Cronice

Ciroza biliară primitivă (CBP)

Colangita sclerozantă primitivă (CSP) Prurit: colestiramina 4g x 3-4/ziPrurit: colestiramina 4g x 3-4/zi

rifampicina 300-600 mg/zirifampicina 300-600 mg/zi

fenobarbitalfenobarbital

fototerapiefototerapie

Osteodistrofia (osteoporoza): nu există Osteodistrofia (osteoporoza): nu există tratament eficienttratament eficient

vitamina D 50 000 UI x 3/săpt.vitamina D 50 000 UI x 3/săpt.

bifosfonaţibifosfonaţi

terapie estrogenicăterapie estrogenică

Substituţia vitaminelor liposolubile în prezenţa Substituţia vitaminelor liposolubile în prezenţa deficitelor specifice (A 25-50 000UI x 2-3/săpt.; E deficitelor specifice (A 25-50 000UI x 2-3/săpt.; E 400 UI/zi; K 5-10 mg/zi)400 UI/zi; K 5-10 mg/zi)

Agenţi hipolipemianţi la Colesterol > 250 mg/dl Agenţi hipolipemianţi la Colesterol > 250 mg/dl (studii recente)(studii recente)

TratamentTratament

Page 98: 12. Hepatitele Cronice

LTx reprezintă tratamentul definitiv al celor 2 LTx reprezintă tratamentul definitiv al celor 2 afecţiuni afecţiuni

Supravieţuirea la 10 ani este de 85% şi, Supravieţuirea la 10 ani este de 85% şi, respectiv, 70%respectiv, 70%

IndicaţiiIndicaţii deteriorarea funcţiei de sinteză exprimată ca deteriorarea funcţiei de sinteză exprimată ca

Child Pugh Child Pugh 7, 7, complicaţii (ascita refractară, EH progresivă, complicaţii (ascita refractară, EH progresivă,

SHR, PBS, hemoragia variceală necontrolată SHR, PBS, hemoragia variceală necontrolată sau recidivantă)sau recidivantă)

deteriorarea QOL (cazuri selecţionate pentru deteriorarea QOL (cazuri selecţionate pentru prurit sever/osteoporoză)prurit sever/osteoporoză)

Recurenţa post LTxRecurenţa post LTx AMA constant + AMA constant + 7% recidivă his fără impact asupra sv7% recidivă his fără impact asupra sv UDCA ?UDCA ? 20% recidivă PSC, fără semnificaţie clinică 20% recidivă PSC, fără semnificaţie clinică

notabilănotabilă

Tratament: transplantul hepaticTratament: transplantul hepatic

Page 99: 12. Hepatitele Cronice

Boala WilsonBoala Wilson

Afecţiune autozomal recesivă Afecţiune autozomal recesivă

Mutaţia specifică interesează ambele alele ale genei Mutaţia specifică interesează ambele alele ale genei de susceptibilitate ATP7B de pe cromozomul 13 de susceptibilitate ATP7B de pe cromozomul 13

Frecvenţa formei homozigote 1:30 000 - 1:100 000; Frecvenţa formei homozigote 1:30 000 - 1:100 000; frecvenţa genei de susceptibilitate (tarei frecvenţa genei de susceptibilitate (tarei heterozigote) 1:90 - 1:150heterozigote) 1:90 - 1:150

3-6% din LTx pentru insuficienţă hepatică 3-6% din LTx pentru insuficienţă hepatică fulminantăfulminantă

16% din hepatitele cronice de cauză neprecizată16% din hepatitele cronice de cauză neprecizată

Caracterizată prin anomalii ale excreţiei biliare a Caracterizată prin anomalii ale excreţiei biliare a cuprului cu acumularea acestuia în diferite ţesuturi cuprului cu acumularea acestuia în diferite ţesuturi (ficat, creier)(ficat, creier)

Page 100: 12. Hepatitele Cronice

minimum 2 dintre:minimum 2 dintre:

nivel redus al ceruloplasminei serice (>95% nivel redus al ceruloplasminei serice (>95% dintre homozigoţi au valori ale dintre homozigoţi au valori ale ceruloplasminemiei <20 mg/dl; normal 20-50 ceruloplasminemiei <20 mg/dl; normal 20-50 mg/dl)mg/dl)

prezenţa inelului Keyser-Fleischer (asociat cu prezenţa inelului Keyser-Fleischer (asociat cu prezenţa manifestărilor neurologice)prezenţa manifestărilor neurologice)

concentraţia tisulară crescută a cuprului (>250 concentraţia tisulară crescută a cuprului (>250 g/g ţesut hepatic uscat; normal <250 g/g ţesut hepatic uscat; normal <250 g/g)g/g)

Boala WilsonBoala WilsonCriterii de diagnosticCriterii de diagnostic

Page 101: 12. Hepatitele Cronice

În practică, diagnosticul se realizează pe În practică, diagnosticul se realizează pe baza unei combinaţii de date clinice şi baza unei combinaţii de date clinice şi teste biochimice :teste biochimice :

tineri (3-40 ani)tineri (3-40 ani) istoric familial afecţiuni hepatice / neuro-istoric familial afecţiuni hepatice / neuro-

psihicepsihice afecţiuni hepatice, neurologice sau psihiatrice afecţiuni hepatice, neurologice sau psihiatrice

inexplicabile / combinaţii (manifestări inexplicabile / combinaţii (manifestări extrapiramidale, manifestări psihiatrice extrapiramidale, manifestări psihiatrice atipice, hemoliză inexplicabilă Coombs-, atipice, hemoliză inexplicabilă Coombs-, transaminaze crescute)transaminaze crescute)

insuficienţă hepatică acută asociată cuinsuficienţă hepatică acută asociată cu transaminaze transaminaze normale/unormale/uşşoror crescute crescute hemoliză inexplicabilă Coombs- hemoliză inexplicabilă Coombs- icter intensicter intens FALC normalăFALC normală

Boala WilsonBoala WilsonCriterii de diagnosticCriterii de diagnostic

Page 102: 12. Hepatitele Cronice

Asimptomatici (presimptomatici)Asimptomatici (presimptomatici) screening familialscreening familial anomalii biochimice izolateanomalii biochimice izolate

SimptomaticiSimptomatici Manifestări hepatice Manifestări hepatice Manifestări neurologice sau/şi psihiatriceManifestări neurologice sau/şi psihiatrice Manifestări ale altor sisteme/organeManifestări ale altor sisteme/organe

aminoacidurie, hematurie, nefrocalcinozăaminoacidurie, hematurie, nefrocalcinoză artralgii, artrite, osteo-artroze precoceartralgii, artrite, osteo-artroze precoce cardiomiopatie, aritmiicardiomiopatie, aritmii

Boala WilsonBoala WilsonForme de manifestareForme de manifestare

Page 103: 12. Hepatitele Cronice

Modalităţi farmacoterapice Modalităţi farmacoterapice Monitorizarea Monitorizarea tratamentuluitratamentului D-pencilamina D-pencilamina Cu seric Cu seric

liber<10liber<10g/g g/g trientine trientine Cu urinar Cu urinar

>250>250g/24hg/24h saruri de zinc saruri de zinc Zinc urinar > Zinc urinar >

10001000g/24hg/24h

Transplantul hepatic Transplantul hepatic

Boala WilsonBoala WilsonTratamentTratament


Recommended