+ All Categories
Home > Documents > 11. Cancere Digestive GHID_final

11. Cancere Digestive GHID_final

Date post: 17-Jul-2015
Category:
Upload: iacob-elena-alina
View: 189 times
Download: 1 times
Share this document with a friend

of 111

Transcript

11CANCERELE DIGESTIVECancerele tubului digestiv reprezint circa 20% dintre toate cancerele viscerale i determin 25% dintre decesele prin cancer, fiind n cretere constant ca frecven de mai multe decenii, n special n rile cu nivel socio-economic crescut. Totui, n cadrul acestui grup heterogen de neoplazii, unele prezint istorii naturale diferite: scderea incidenei cancerelor gastrice i de colon, de exemplu. Dei exist modificri preneoplazice caracteristice, precum i factori de risc bine cunoscui, diagnosticul precoce al cancerelor digestive rmne puin performant, marea majoritate a acestora fiind descoperite tardiv. Tratamentul chirurgical rmne mijlocul terapeutic principal n oncologia digestiv. Totui, innd cont de rezultatele mediocre, este adesea necesar recursul la alte tratamente asociate, n special cele radio-chimioterapice. Chimioterapia singur nu este curativ la pacienii cu boal clinic metastatic. Recent, noile citostatice (camptotecin, oxaliplatin) i noile molecule i-au demonstrat eficacitatea, lrgind sfera de aciune terapeutic n cancerele digestive considerate iniial chimiorezistente.

CANCERUL ESOFAGIANEPIDEMIOLOGIE Cancerul esofagian (CE) reprezint circa 1% dintre toate cancerele i 6% dintre toate cancerele gastrointestinale; mortalitatea nalt rivalizeaz cu cea prin cancer pancreatic i este de circa 4 ori mai crescut fa de a cancerelor rectale. Incidena brut (6.6/ 100.000 locuitori/an) i mortalitatea (6.1/100.000 locuitori/an) sunt n cretere n Uniunea European; vrsta medie de apariie este de 67 ani (rar sub 25 ani) [1]. n ntreaga lume sunt consemnate n prezent circa 500.000 cazuri de CE, dar exist o marcat variaie geografic; regiunile cu inciden crescut includ China (Linxian), Iran, Frana i Africa de Sud [2]. Factorii de risc Fumatul pe termen lung i consumul de alcool sunt factorii cei mai importani de risc pentru carcinoamele scuamocelulare, iar esofagul Barett, obezitatea, refluxul gastroesofagian sunt incriminate pentru adenocarcinoamele esofagiene. Factorii predispozani sindrom Howel-Evans sau tilosis (hiperkeratoz palmo-plantar, achalazia cardiei) (30%) sindrom Plummer-Vincent (anemie feripriv, disfagie, fald esofagian) (10%) esofag scurt (5%) esofagit peptic ( 1%) boal celiac, achalazie, infecii cu Human Papilloma Virus (HPV), cancere de sfer ORL etc. [3]

1

2

CAPITOLUL 11

HISTOPATOLOGIE Sediul cel mai frecvent al CE este 1/3 inferioar a esofagului (toracic inferior, 43%), urmat de 1/3 medie (toracic superior, 37%) i cea superioar (cervical, 20%). Carcinoamele epidermoide sunt cele mai frecvente (95%) i se localizeaz n 1/3 superioar; adenocarcinoamele (5%) se localizeaz aproape exclusiv n 1/3 inferioar. n numeroase ri vestice, incidena adenocarcinoamelor esofagiene (esofag distal i jonciune gastroesofagian tipic la nivelul esofagului Barett) este n cretere rapid; incidena carcinoamelor scuamocelulare fiind n scdere.Clasificarea Siewert submparte tumorile jonciunii gastroesofagiene n 3 tipuri: tip I (tumori ale esofagului distal), tip II (tumori ale cardiei) i tip III (tumori gastrice subcardiale) [4].

Printre tumorile maligne neepiteliale, leiomiosarcomul este cel mai frecvent, mai rare fiind rabdomiosarcoamele, coriocarcinoamele i mioblastoamele. Tumorile gastrointestinale stromale (TGIS) pot surveni la nivel esofagian, dar obinuit sunt benigne. DIAGNOSTIC Diagnostic clinic semne precoce: disfagie progresiv, pierdere ponderal rapid, senzaie de presiune retrosternal, durere iradiat interscapular n timpul deglutiiei semne tardive: paralizie a corzii vocale drepte/ diafragmatic, regurgitaie, tuse examenul fizic: adenopatii cervico-supraclaviculare, caexie sau hepatomegalie Investigaii paraclinice esofago-gastro-fibroscopie cu biopsie tranzit esofagian baritat: stenoz neregulat, lacun sau imagine de adiie radiografie toracic ecografie abdominal examen CT toraco-abdominal: extensie peri-esofagian aortic, traheobronic i n ganglionii paraesofagieni i mediastinali; metastaze hepatice (35%), pulmonare (20%), osoase (9%) i suprarenaliene scintigrafie osoas i/sau examen CT cerebral n cazul simptomelor osoase/ neurologice examen prin IRM - rezultate similare cu examenul CT fibroscopie traheo-bronic: extensie bronic de vecintate (necesar n tumorile cu dimensiuni > 25 mm pentru a exclude invazia traheei sau fistula traheoesofagian) endoscopie cu ultrasunete (EUS) - poate completa informaiile obinute prin examenul CT: profunzimea invaziei, metastazele n ganglionii periesofagieni (50%) i depistarea precoce a tumorii recidivate [5,6]. tomografie cu emisie de pozitroni (PET) - util atunci cnd examenul CT este negativ pentru boala metastatic, iar diagnosticul ar putea schimba tratamentul (2025% dintre pacieni) [7]. mediastinoscopie, laparotomie - rar utilizate

CANCERELE DIGESTIVE

3

STADIALIZARE n Europa este utilizat clasificarea TNM a tumorilor esofagiene a UICC, n timp ce n S.U.A. este utilizat cea elaborat de AJCC; aceste dou stadializri sunt foarte apropiate. Ediia a 6-a a stadializrii TNM UICC/AJCC (2002) nu aduce modificri clasificrilor precedente [8]. Din punct de vedere practic, este important mprirea esofagului n segment cervical (18 cm de la arcada dentar), toracic superior (21 cm) i toracic inferior (32 cm). TABEL 1. Stadializarea TNM UICC/AJCC 2002 a cancerelor esofagieneT (tumora primar) To fr semne de tumor esofagian primitiv Tis carcinom in situ T1 tumor ce invadeaz lamina proprie sau submucoasa T2 tumor ce invadeaz musculatura proprie T3 tumor ce invadeaz adventicea T4 tumor ce invadeaz structurile adiacente N (adenopatiile loco-regionale) No fr metastaze n ganglionii regionali N1 metastaze n ganglionii regionali M (metastazele la distan) Mo fr prezena metastazelor la distan M1 cu prezena metastazelor la distanPentru tumorile esofagului toracic inferior - M1a metastaze n ganglioni celiaci - M1b alte metastaze la distan Pentru tumorile esofagului toracic superior - M1a nu se aplic - M1b alte metastaze la distan/ n ganglionii non-regionali

pTNM Clasificarea patologic Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor T, N, M clinice. pNo - Examenul histologic al piesei de limfadenectomie mediastinal va include 6 ganglioni profunzi. Gruparea pe stadii Stadiul 0 Stadiul I Stadiul IIAT2-3 Stadiul IIBT1-2 Stadiul III Stadiul IV Stadiul IVA Stadiul IVB Tis T1 N0 N1 T3 T4 orice T orice T orice T N0 N0 M0 M0 N1 orice N orice N orice N orice N M0 M0 M0 M0 M1 M1a M1b

Diagnostic diferenial tumori esofagiene benigne stenoza esofagian post caustic achalazia cardiei

4

CAPITOLUL 11

cancerul gastric al fornixului [9]. ISTORIE NATURAL CE se extinde pe cale limfatic, prin contiguitate sau pe cale hematogen. Diseminarea limfatic poate fi submucoas sau intramural, pe o distan de 5-10 cm de tumora primar i la ganglionii regionali. Cnd tumora se localizeaz n poriunea medie a esofagului sunt interesai (2/3 cazuri) i ganglionii subdiafragmatici. Dac tumora primar se localizeaz n poriunea terminal a esofagului, ganglionii pericardiali i coronarieni sunt afectai n peste 80% cazuri. n fazele avansate de evoluie, complicaiile mai frecvente sunt reprezentate de: fistule de perete posterior al traheei/ bronhiei stngi, mediastinite, hemoragii grave (prin interesarea sau perforarea marilor vase mediastinale) [10]. PRINCIPII DE TRATAMENT Tratamentul loco-regional: Chirurgia Chirurgia este mijlocul cel mai important n tratamentul CE cu extensie local sau loco-regional i reprezint cea mai bun ans pentru vindecare, paliaia disfagiei i/sau controlul local. Chirurgia cu scop curativ Procedurile chirurgicale includ o varietate de rezecii radicale largi (Ro, margini de rezecie > 5 cm n esut sntos) ale tumorii primare, cu limfadenectomie regional (esofagectomie transtoracic/ transhiatal/ toracic total, laringo-esofagectomie [CE cervical], esofagectomie radical n bloc, rezecie endoesofagian endotoracic). Exist o relaie demonstrat ntre volumul rezeciei tumorale i rezultatele obinute, rezecia incomplet prezentnd doar un beneficiu minim sau nici un avantaj.Intervenia de elecie n CE const n excizia "n bloc" a tractusului esofagian, cu 10 cm de esut sntos n amonte i aval de neoplazie. Concomitent se extirp n bloc ntreg esutul mediastinal posterior care nconjoar esofagul. n funcie de experiena chirurgical, se va practica limfadenectomia lrgit prin extensia de la plexul celiac (inferior) pn la vasele pulmonare (superior). n general, pacienii cu CE cervicale nu sunt considerai candidai pentru rezecia local [3,4].

Vrsta singur nu mai reprezint o contraindicaie a chirurgiei. Controverse: tipul de intervenie preferabil: transtoracic, transhiatal, altele extensia rezeciei (axial, radial, limfatic) metodele de reconstrucie validitatea conceptului de esofagectomie de salvare [1] Mortalitatea operatorie este de 5-10%, iar supravieuirea pe termen lung nu depete 25% dac sunt invadai ganglionii regionali. La pacienii la care rezecia complet este posibil (25-30%), supravieuirea la 5 ani este de 15-30%. Supravieuirea general la 5 ani la pacienii cu CE operai variaz ntre 5 i 20% [10]. Chirurgia paliativ

CANCERELE DIGESTIVE

5

Laserterapia endoscopic pentru combaterea obstruciei i/sau hemoragiei (mortalitate < 1%) necesit dilataie mecanic prealabil n mai multe edine. Fotosensibilizarea tumorilor esofagiene cu un derivat de porfirin crete energia laser absorbit de tumor dar se asociaz cu riscul de fotosensibilizare generalizat (dureaz 4-6 sptmni). Dilatarea esofagian poate fi eficace n combaterea disfagiei la peste 90% din pacieni. Efectul su este ns temporar (durat medie 4 sptmni). Protezarea endoesofagian este necesar la circa 15% dintre pacienii cu CE obstructiv. Sunt disponibile 17 tipuri de proteze expandabile, relativ uor de inserat sub ghidaj endoscopic sau fluoroscopic, cu o rat de succes tehnic de 85-95%. Eficacitatea este de 80-100%, dar cu o durat a rspunsului de 5-6 luni. Rata de complicaii precoce i tardive este de 10-20%.Avantaje: crete capacitatea de nghiire a salivei, permite alimentaia oral, reduce riscul de aspiraie prin fistul esotraheal. Dezavantaje: perforaie, dislocare, necroz, simptome de reflux, sngerare, senzaie de corp strin, pre de cost foarte crescut. Contraindicaii: localizare tumoral la mai puin de 2 cm de sfincter, speran de via < 6 sptmni, pacient necooperant.

Dieta const din eliminarea alimentelor care blocheaz esofagul sau ader de locul de fixare a protezei. Stent-urile pot fi utilizate cu succes nainte sau dup chimio-radioterapie, pentru combaterea edemului indus de tratament, care agraveaz iniial disfagia [1,3,4]. Sondele de gastrostom sunt necesare pentru nutriia enteral numai cu indicaii precise (a se vedea capitolul Nutriia la pacientul oncologic) [11,12]. Tratamentul loco-regional: Radioterapia Radioterapia externCarcinomul epidermoid al esofagului este radiosensibil.

Radioterapia definitiv Radioterapia extern (RTE) poate fi utilizat n tumorile inoperabile cu extensie inferioar, cu intenie curativ la 5-10% din cazurile fr metastaze sau fistule traheo-bronice (DT 50-60 Gy, fracionare convenional). RTE cu intenie curativ este recomandat i n cazurile cu tumori limitate dar cu contraindicaii medicale, sau cu o localizare anatomic care face dificil abordul chirurgical. Persistena sau recidiva tumorii primare dup RTE se ntlnesc n 56-85% din cazuri. Pacienii care rspund la RTE pot fi propui pentru rezecia chirurgical. Supravieuirea pacienilor tratai cu RTE singur nu s-a modificat substanial n ultimele dou decade: ratele de supravieuire la 1, 2 i 5 ani sunt de 33%, 8% i respectiv, 7%, iar supravieuirea median este de circa 12 luni. Radioterapia singur este considerat paliativ, i se recomand la pacienii incapabili s tolereze chimio-radioterapia concomitent [1]. Radioterapia preoperatorie

6

CAPITOLUL 11

Studiile randomizate nu au demonstrat c RTE preoperatorie singur ar aduce un beneficiu la pacienii cu CE; aceasta nu determin o cretere semnificativ a procentelor de rezecabilitate i nici a supravieuirii globale. Tratamentul radioterapic preoperator nu se recomand n afara studiilor clinice i nu-i gsete indicaii n practica curent actual [13]. Radioterapia postoperatorie RTE ca singur modalitate terapeutic postoperatorie nu a confirmat beneficii n CE. Este indicat dac rezecia chirurgical este incomplet sau marginile de rezecie sunt pozitive, i scade semnificativ riscul de recidiv local (de la 35% la 10%) la pacienii cu ganglioni negativi dup rezecia curativ, fr efect aparent asupra supravieuirii [10,14]. Brahiterapia Brahiterapia de paliaie poate fi utilizat numai n anumite cazuri bine selecionate ca tratament simptomatic i poate fi preconizat n completarea RTE sau ca alternativ terapeutic la pacienii prealabil tratai cu RTE. Paliaia este obinut n 50-90% din cazuri. Tratamentul sistemic: ChimioterapiaCarcinoamele scuamocelulare par a fi mai sensibile la chimioterapie, dar nu exist nici o diferen n rezultatele pe termen lung ntre acestea i adenocarcinoame.

Chimioterapia paliativ Chimioterapia (CHT) reprezint frecvent o modalitate de tratament paliativ eficace; va fi asociat cu chirurgia, RT sau protezarea esofagian n scopul combaterii disfagiei.Agenii chimioterapici utilizai n monoterapie determin rate de rspuns (RR) de 15-25% (rspunsuri pariale, de scurt durat 2-5 luni), fr impact asupra supravieuirii. Polichimioterapia cu cisplatin, 5-fluorouracil (5-FU), taxani crete RR (pn la 45-80%), durata rspunsului (7 luni), dar i toxicitatea secundar, fr a ameliora ns supravieuirea; rezultatele rmn nesatisfctoare [12].

Asociaia cisplatin cu 5-FU este regimul actual cel mai frecvent utilizat (eventual concomitent cu RTE), att n boala localizat ct i pentru paliaia bolii metastatice. n prezent, datele care s clarifice rolul CHT n formele metastatice de CE lipsesc. Terapia simptomatic, intensiv, rmne o alternativ de preferat la vrstnici sau la pacienii cu stare general alterat [21]. TABEL 2. Protocoale de CHT utilizate n cancerul esofagianCisplatin 75-100 mg/m 5-Fluorouracil 1000 mg/m/zi Se repet la fiecare 4 sptmni. Cisplatin 75-100 mg/m I.V. I.V. (perfuzie continu) I.V. ziua 1 zilele1-4(5) ziua 1

CANCERELE DIGESTIVE5-Fluorouracil 1000 mg/m/zi I.V. (perfuzie continu) Paclitaxel 175 mg/m I.V. (perfuzie 3h) ziua 1 Se repet la fiecare 4 sptmni. RR 37.7% Irinotecan 65 mg/m) Cisplatin 30 mg/m Se repet la fiecare 6 sptmni. RR 57% I.V. I.V. zilele1-4(5)

7

ziua 1 zilele 1,8,15,22

Chimioterapia adjuvant Esofagectomia este asociat cu morbiditate perioperatorie considerabil, comparativ cu cancerul mamar, de exemplu, care limiteaz uneori opiunile terapeutice ulterioare. Chimioterapia adjuvant a fost evaluat n dou studii care au inclus numai pacieni cu carcinoame epidermoide. Nu au fost observate diferene n termenii supravieuirii. Chimioterapia postoperatorie nu este recomandat ca practic de rutin (I,A) [20]. Chimioterapia neoadjuvant (preoperatorie) Tratamentul chimioterapic preoperator poate determina o cretere a rezecabilitii, fr creterea mortalitii i morbiditii operatorii; rata recidivelor la distan a fost considerabil redus cu CHT neoadjuvant, dar recidiv local a rmas nemodificat. Se poate utiliza asociaia cisplatin cu 5-FU, 2-3 cicluri nainte de intervenia chirurgical (i 2 cicluri postoperator, dac pacientul prezint rspuns histologic sau boal staionar). Oxaliplatin ar putea deveni candidat la utilizarea n CHT preoperatorie [19]. Ratele de rspuns la polichimioterapia neoadjuvant pot depi 40-50%, dintre care peste 25% dintre pacieni pot obine rspuns histologic complet; totui, supravieuirea nu este ameliorat n CE epidermoide comparativ cu chirurgia singur (studiu pe 440 de pacieni). n ciuda beneficiilor teoretice poteniale, sunt necesare alte studii care s demonstreze avantajul CHT preoperatorii n supravieuirea pacienilor cu CE rezecabil. n adenocarcinoamele esofagiene, CHT preoperatorie a devenit un standard n Marea Britanie i unele ri de Europa, n timp ce n S.U.A. acesta este chirurgia singur sau chimio-radioterapia definitiv (fr chirurgie). n cancerele epidermoide esofagiene n stadii potenial rezecabile (I-III), CHT neoadjuvant singur nu este un tratament standard! Terapiile asociate: Chimio-radioterapia Fiecare pacient cu CE trebuie evaluat individual. La persoanele fr comorbiditi, cu status bun de performan, stadiu avansat i dorin de a fi tratat n manier agresiv, chimio- i/sau radioterapia preoperatorie poate fi propus dup o discuie cu pacientul. Pacienii vrstnici, sau medical compromii, care sunt incapabili s tolereze efectele secundare severe ale chimio-radioterapiei, vor fi tratai chirurgical [10]. Chimio-radioterapia concomitent este considerat actual standard de tratament pentru pacienii cu CE nerezecabil, sau o alternativ la chirurgie n CE rezecabil.

8

CAPITOLUL 11

Chimio-radioterapia preoperatorie Rezultatele nesatisfctoare dup chirurgia imediat, datorate n mare parte tehnicilor chirurgicale neadecvate, au concentrat atenia asupra tratamentelor asociate (chimioradioterapia) preoperator, mai ales n stadiile II-III de CE. Aceast modalitate rmne controversat, datorit att dificultii de a dispune preoperator de o stadializare corect, ct i rezultatelor contradictorii din studiile clinice randomizate. Rezultatele chimio-radioterapiei (CHT-RT) fr chirurgie sunt comparabile cu cele obinute prin chirurgia singur [12]. Cnd se preconizeaz un tratament preoperator, este necesar o stadializare mai agresive, prin examen endoscopic (eventual cu ultrasunete), CT, laparoscopie; frecvent este necesar montarea unei sonde de gastrostom pentru nutriie. Rezultatele studiilor randomizate au demonstrat obinerea de rspunsuri complete (RC) la mai mult de 25% dintre pacieni, ca i o cretere a supravieuirii [15].Asocierea concomitent a chimio-radioterapiei determin efecte secundare importante cu impact profund asupra strii de nutriie a pacientului.

CHT-RT concomitent este o cauz major a sindromului anorexie-caexie la pacienii cu CE. Din acest motiv, instituirea precoce a terapiei nutriionale este un principiu de tratament n CE avansat [16,17,18]. Chimio-radioterapia adjuvant Chimio-radioterapia adjuvant rmne n curs de studiu [10,20]. CHT-RT adjuvant a fost testat ntr-un studiu randomizat (US Intergroup INT0116, 556 pacieni) ce demonstreaz ameliorarea supravieuirii fr boal i a supravieuirii la 3 ani numai la pacienii cu limfadenectomie extensiv (D2) i CHT-RT. Totui se remarc toxicitatea hematologic sever (grad 3/4 la 54% dintre pacieni) i toxicitatea digestiv (grad 3/4 la 33% dintre pacieni).

Recomandri NCCN 2006: Pacienii cu adenocarcinoamele jonciunii esogastrice tratai chirurgical trebuie s primeasc chimio-radioterapie postoperatorie dac stadiul iniial este IB sau mai mare, mai ales dac tumora invadeaz ganglionii limfatici regionali. [22].

Chimio-radioterapia definitiv Chimio-radioterapia definitiv trebuie utilizat la pacienii cu contraindicaii medicale sau cei cu tumori nerezecabile din punct de vedere tehnic (mai ales la cei cu carcinom epidermoid), n cazul lipsei de experien a chirurgului toracic n practicarea esofagectomiei sau al preferinei pacientului/ medicului ctre un tratament nechirurgical. Rezultatele mai multor studii au evideniat o cretere a procentelor de rspuns cu o supravieuire mai lung dup asocierea CHT cu cisplatin i 5-FU la RT (studiul RTOG 85-01: rate de supravieuire la 5 ani de 27% vs. 0% dup RT singur, supravieuire median 14.1 vs. 9.3 luni) [12]. TABEL 3. Chimio-radioterapia concomitent n CE5-Fluorouracil Cisplatin 1000 mg/m 75mg/m I.V. (perfuzie continu 24h) I.V. zilele 1-4,29-32,50-53,71-74 zilele 1,29,50,71

CANCERELE DIGESTIVE

9

Radioterapie

2.0 Gy/zi

5 zile/sptmn

sptmnile 1-5 (DT 50 Gy)

Pacienii ce primesc tratament concomitent chimio-radioterapic prezint un rspuns local crescut i scderea frecvenei recidivelor, ns cu preul unei toxiciti secundare crescute (esofagit, neuropatii, leucopenii). Efectele secundare ale CHT-RT concomitente sunt severe n 44% din cazuri i cu risc vital n 20% din cazuri, comparativ cu 25% i respectiv 3%, la pacienii tratai cu RT singur. Esofagita este universal i face necesar susinerea nutriional, prin plasarea unei sonde de enterostomie pentru alimentare (alimentarea parenteral este dificil datorit administrrilor cvasicontinue de CHT n protocoalele de mai sus). Din aceste motive, administrarea concomitent a CHT-RT poate fi propus numai pacienilor cu vrste tinere, cu status de performan bun, cu stare de nutriie acceptabil i care i asum o toxicitate secundar ntotdeauna sever [21] ! Noile terapii Trei noi clase de terapii biologice sunt n curs de studiu n cancerele esofagiene i gastrice: anticorpii monoclonali i inhibitorii tirozinkinazici (TKI) ai receptorului factorului de cretere epidermal (EGFR, prezent n 70% dintre CE epidermoide) i ai factorului vascular endotelial de cretere (VEGF, prezent n 50% dintre CE) i reglatorii ciclului celular. Studiile actuale evalueaz rolul TKI de EGFR cu administrare oral cum ar fi ZD1839 (gefitinib, Iressa) sau OSI-774 (Tarceva), i respectiv cel al anticorpilor monoclonali ca bevacizumab (Avastin) n CE, ca o component a tratamentului preoperator. Kinazele ciclin-dependente (CDK) sunt reglatori ai ciclului celular care pot fi intii direct prin molecule mici (mai active cnd se asociaz cu CHT sau/i RT). Dintre inhibitorii de CDK, flavopiridol este cel mai avansat n studiile clinice; un studiu actual de faz II testeaz asocierea docetaxel sptmnal cu flavopiridol vs. docetaxel singur la pacienii cu cancere eso-gastrice avansate. Survivin este un membru al familiei de proteine inhibitorii a apoptozei (IAP) care regleaz ciclul celular i este supraexprimat n cancerele digestive. Comparativ cu celulele epiteliale nemaligne, celulele de cancer eso-gastric exprim nivele de survivin crescute de 10 ori. Un studiu actual ce utilizeaz rebamipide (inhibitor al expresiei de survivin) a demonstrat activitate pozitiv i toleran bun la aceti pacieni. Studiile epidemiologice au sugerat c utilizarea medicaiei AINS ar putea reduce incidena CE, posibil prin inhibarea ciclooxigenazei 2 (COX2), o enzim indus de citokine, factori de cretere i oncogene care contribuie la sinteza prostaglandinelor n esuturile neoplazice inflamate. Sunt planificate studii care s investigheze eficacitatea AINS sau a altor inhibitori de COX2 la pacienii cu esofag Barett.

10

CAPITOLUL 11Terapia de susinere

Prevalena tulburrilor nutriionale, valoarea lor predictiv privind incidena i severitatea complicaiilor n timpul tratamentului este bine stabilit la pacienii cu CE. Terapia de susinere (paliativ) ocup un loc important n tratamentul CE, cele mai frecvente simptome care necesit paliaie fiind disfagia i durerea, cu mpiedicarea aportului alimentar. Incidena tulburrilor nutriionale este de 78.9%, acestea fiind datorate obstruciei mecanice, anorexiei dar i alterrilor metabolice (sindromul de anorexie-caexie. Terapia oncologic activ contribuie la deteriorarea statusului nutriional (radioterapia poate induce esofagit, ulterior fibroz i strictur; chimioterapia induce greuri, vrsturi, anorexie; interveniile chirurgicale interfer cu anatomia normal, ceea ce conduce invariabil la deteriorarea statusului nutriional). Un numr redus de studii au abordat tratamentul nutriional la pacientul cu cancer esofagian. Dei acestea raporteaz ameliorarea variabilelor biologice (greutate, balan azotat, albumin seric), nu au demonstrat ameliorarea supravieuirii sau scderea mortalitii asociate suplimentrii nutriionale. Evaluarea nutriional reprezint primul pas n identificarea i tratamentul tulburrilor nutriionale. Aceasta include: anamneza nutriional, examinarea fizic, curba ponderal, i parametrii biofizici. n majoritatea cazurilor, nutriia enteral este preferat datorit conservrii integritii intestinale, scderii riscului de complicaii postterapeutice i a preului de cost. Restabilirea aportului alimentar se poate obine prin: Intervenii chirurgicale (by-pass, gastro-/ jejunostomie) Radioterapie extern (DT 40-45 Gy), fie singur, fie n asociere cu chimioterapia, (ofer paliaia disfagiei la 80% dintre pacieni, iar 50% o menin pn la deces) Laserterapie, dilatare (balon, bujii) sau protezare (stent) dac pacienii necesit paliaie rapid Brahiterapie endocavitar dac radioterapia extern nu este posibil Nutriie parenteral utilitate neclar la pacienii tratai chimio-radioterapic (nu se recomand ca tratament de rutin) Decizia de a aplica nutriia enteral sau parenteral la pacienii cu boal avansat, incurabil necesit o reconsiderare atent a scopurilor i indicaiei interveniei nutriionale. Terapia de susinere nutriional nu trebuie administrat la pacienii la care nu este posibil un tratament antitumoral (cel puin paliativ) eficace; acetia vor fi mai bine tratai cu analgezice i ngrijiri paliative ambulatorii. Terapia nutriional precoce i abordul pluridisciplinar poate conduce la ameliorarea toleranei la tratament a pacienilor cu CE tratai chimio-radioterapic [23]. STRATEGIE TERAPEUTIC

CANCERELE DIGESTIVEStadiul I

11

Chirurgia radical reprezint tratamentul standard (supravieuirea la 3 ani este de 75% n cazul unei rezecii complete, dar nu depete 25% dac sunt invadai ganglionii regionali). Pacienii care din motive medicale nu pot suferi intervenia chirurgical vor fi supui chimio-radioterapiei, cu rezultate superioare RT singure (I,A). Stadiul IIA n cazul adenocarcinoamelor, chirurgia este tratamentul de rutin. Chirurgia singur nu este alegerea optim, dac rezecia complet a tumorii nu este posibil (30% dintre tumorile T3, i 50% dintre tumorile T4). n aceste situaii se recomand RT postoperatorie pentru a crete controlul local. Supravieuirea pe termen lung rareori depete 15% chiar n cazul rezeciei complete. Se poate tenta chirurgia dup chimio-radioterapie, dar beneficiile acestei modaliti nu au fost probate de studiile multicentrice de faz III. Stadiul IIB Se poate propune rezecia chirurgical iniial, dar rezultatele sunt nesatisfctoare la pacienii cu afectare ganglionar. Se poate tenta chirurgia dup chimio-radioterapie, dar beneficiile acestei modaliti nu au fost probate de studiile multicentrice de faz III. Chimioterapia primar concomitent cu radioterapia s-a dovedit benefic (studiul RTOG 85-01 sau studiul European) Stadiul III Rezecii chirurgicale paliative pot fi luate n considerare pentru toate leziunile T3.Recomandri ESMO 2005: Pacienii cu boal local-avansat ar putea beneficia de chimioterapie preoperatorie, i n special de chimio-radioterapie preoperatorie, prin creterea ratelor de rezecie complet tumoral, creterea controlului local i ameliorarea supravieuirii (I,B). Totui, chimio-radioterapia preoperatorie poate crete mortalitatea postoperatorie. Pacienii cu rspuns tumoral iniial la chimio-radioterapie ar putea s nu beneficieze de chirurgie, motiv pentru care ar trebui tratai numai prin chimio-radioterapie definitiv (II,B). Protocolul cisplatin cu 5-FU asociat cu RT, urmat de chirurgie, poate fi considerat cea mai bun opiune terapeutic (II,B). n prezent nu este clar dac RT crete supravieuirea comparativ cu chimioterapia singur i care pacieni nu ar beneficia de chirurgie [20].

12

CAPITOLUL 11Stadiul IV

La momentul diagnosticului, circa 50% din pacienii cu CE vor prezenta metastaze i sunt candidai la terapia paliativ. Pacienii cu boala metastatic prezint o supravieuire medie de 6 luni. Opiunile terapeutice standard sunt: Montarea unui stent esofagian Laserterapia endoluminal (distrucie tumoral prin electrocoagulare) Radioterapia cu sau fr intubare intraluminal i dilatare (DT 30 Gy, 2 Gy/fracie, zilele 1-5, sptmnile 1-3) Brahiterapie intraluminal Chimioterapia (rspunsuri pariale la pacienii cu adenocarcinoame esofagiene distale metastatice). Actual lipsesc datele care s clarifice rolul chimioterapiei n formele metastatice de cancer esofagian. Se administreaz regimuri de CHT similare cu cele utilizate n carcinoamele gastrice, sau n carcinoamele epidermoide de sfer ORL, dar cu rspunsuri obiective mai modeste. CHT nu a fost asociat cu o prelungire a supravieuirii.

Terapia simptomatic (alternativ recomandabil la vrstnici sau la pacienii cu stare general alterat).Recomandri ESMO 2005: Tratamentul n stadiul IV este paliativ. Chimioterapia poate fi administrat numai la anumii pacieni (III,B). Protezarea (stent) esofagian poate fi cost-eficient pentru restaurarea nutriiei orale (III,B). Disfagia este rapid combtut dup montarea stentului, dar o ameliorare pe termen lung a disfagiei se poate obine cu RT paliativ n doz unic de 12 Gy sau prin brahiterapie intracavitar (II,B) [20].

Boala recidivat Recidivele esofagiene prezint probleme dificile de paliaie. Opiunile terapeutice n aceste situaii se bazeaz pe terapiile de susinere i simptomatice. Excepional pot fi utilizate RT sau chimioterapia. PROGNOSTIC Cei mai buni factori predictivi pentru prognostic sunt: prezena invaziei ganglionare (n special celiac M1a, depistat prin EUS) prezena metastazelor la distan [4] Cancerul esofagian rmne o neoplazie cu prognostic foarte grav. Supravieuirea medie nu depete 12 luni, iar la 5 ani mai sunt n via mai puin de 10% dintre pacieni.

CANCERELE DIGESTIVE

13

Atunci cnd tumora este diagnosticat n stadiile iniiale i cnd posibilitatea de rezecie complet este crescut, supravieuirea la 5 ani crete la 20-25% (experiena rilor orientale, Japonia i China). CE poate fi vindecat atunci cnd este diagnosticat n stadiul I; invazia ganglionilor regionali reduce procentele de supravieuire de la 30 la 10%. Cele mai bune rezultate dup chirurgie se concretizeaz n supravieuiri la 5 ani ntre 10-20%; radioterapia poate determina supravieuiri la 5 ani de 20% [1]. URMRIRE Nu exist un standard de supraveghere la pacienii cu CE avansat loco-regional. Se practic examenul clinic cu anamneza simptomelor recente, hemoleucograma, ureea, electroliii, testele hepatice la fiecare 4 luni n primul an, ulterior la 6 luni timp de 2 ani i apoi anual. Radiografia toracic, examenul CT abdominal/ toracic i endoscopia digestiv superioar se vor solicita cnd aspectul clinic este sugestiv pentru recidive sau metastazare.Recomandare ESMO 2005: Nu exist dovezi c urmrirea regulat dup tratamentul iniial influeneaz rezultatele. Vizitele de urmrire trebuie concentrate pe simptomele, problemele de nutriie i psiho-sociale ale pacientului [20].

Bibliografie1. Leonard DG, Kelsen DP, Allegra CJ. Esophageal cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:61-71. 2. Alberts R.S, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. In: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004: 185-195. 3. Chau I, Cunningham D. Cancer of the oesophagus. n: Williams C, ed. Evidence-based oncology. BMJ Books 2003:223-242. 4. Posner MC, Forastiere AA, Minsky BD. Cancer of the esophagus. In: DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:861-908. 5. Miron L. Cancerul esofagian. In: Bild E, Miron L, eds. Terapia cancerului - ghid terapeutic. Iai: Editura Tehnopress, 2003:105-113. 6. Heitmiller FR, Forastiere AV. Esophagus. In: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, eds. Clinical oncology. 2nd ed. New York: Churchill Livingstone, 2000:1517-1545. 7. Kleinberg LR, Forastiere AA, Heitmiller R. Esophagus. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1787-1818. 8. American Joint Committee on Cancer. Esophagus. n: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York: Springer, 2002:91-98. 9. Robustelli della Cuna G, Bonadonna G. Carcinoma dell esofago. In: Bonadonna G, ed. Medicina oncologica. 7ma ed. Milano: Mason, 2003:847-954. 10. Urshel JD. Esophageal cancer. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:664- 679. 11. Boyce HW. Esophageal malignancies and premalignant conditions. In: Kirsner J, ed. The growth of gastroenterologic knowledge during the twentieth century. Malvern: Lea & Febiger, 1994:11-34. 12. Cooper JS, Guo MD, Herskovic A, et al. Chemoradiotherapy of locally advanced esophageal cancer: long-term follow-up of a prospective randomized trial (RTOG 85-01). Radiation Therapy Oncology Group. JAMA 1999;281(17):1623-167.

1413. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25.

CAPITOLUL 11

Smith TJ, Ryan LM, Douglass HO Jr, et al. Combined chemoradiotherapy vs. radiotherapy alone for early stage squamous cell carcinoma of the esophagus: a study of the Eastern Cooperative Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42 (2): 269-276. Minsky BD, Pajak TF, Ginsberg RJ, et al. INT 0123 (Radiation Therapy Oncology Group 94-05) phase III trial of combined-modality therapy for esophageal cancer: high-dose versus standard-dose radiation therapy. J Clin Oncol 2002; 20(5):1167-1174. Bosset JF, Gignoux M, Triboulet JP, et al. Chemoradiotherapy followed by surgery compared with surgery alone in squamous-cell cancer of the esophagus. N Engl J Med 1997; 337(3):161-167. Bates BA, Detterbeck FC, Bernard SA, et al. Concurrent radiation therapy and chemotherapy followed by esophagectomy for localized esophageal carcinoma. J Clin Oncol 1996;14(1):156-163. Kelsen DP, Bains M, Burt M. Neoadjuvant chemotherapy and surgery of cancer of the esophagus. Semin Surg Oncol 1990;6(5):268-273. Benson Al-B III. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2007: 257-263. Chong G, Cunninham D. Oesophagian cancer: preoperative chemotherapy. Ann Oncol 2004; 15(suppl.4):iv87-iv91. Stahl M, Kataja VV, Oliveira J. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatemnt and follow up of esophageal cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i26-i28. Scheithauer W. Esophageal cancer: chemotherapy. Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv83-iv86. Urba S. Esophageal cancer: preperative or definitive chemoradiation. Ann Oncol 2004;15(suppl.4): iv983iv96. Riccardi D, Allen K. Nutritional management of patients with esophageal and esogastric junction cancer. Moffitt Center Cancer Control Journal 1999;6(1):12-15. Paz BI, Hwang JJ, Iyer R. Esophageal cancer. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP Medica Oncology 2007:251-271. Stahl M. Esophageal cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii15-ii16.

CANCERUL GASTRICEPIDEMIOLOGIE Cancerul gastric (CG) reprezint a doua cauz de deces prin cancer n lume (12,1% din totalitatea deceselor prin cancer) i a doua sau a treia neoplazie ca frecven. Prevalena i mortalitatea CG (particular a localizrilor distale) a sczut semnificativ n toate regiunile geografice, i la toate vrstele cu 2% pn la 7% pe an. Incidena CG n Uniunea European este actual de 18.9 cazuri/ 100.000 locuitori/ an, cu rate de 1.5 ori mai crescute la sexul masculin i cu vrful de inciden n decada a aptea; mortalitatea este de 14.7 cazuri/ 100.000 locuitori/ an [1]. n Japonia, Europa de Est i America de Sud (n special Chile i Costa Rica), incidena CG este epidemic. n Japonia, incidena CG este cea mai ridicat (100 cazuri/ 100.000 locuitori) i reprezint prima cauz de deces prin cancer [2]. La nivel modial, CG reprezint aproximativ 930.000 de cazuri noi i determin mai mult de 700.000 de decese. ETIOLOGIE Principalii factori asociai cu risc crescut de CG sunt: nutriionaliconsumul sczut de grsimi i proteine

CANCERELE DIGESTIVE consumul de carne sau pete srat consumul crescut de nitrai dieta srac n vitaminele A i C

15

factori de mediupreparare insuficient a mncrii lipsa refrigerrii diet hidric srac profesie: industria cauciucului, mine de crbuni fumatul ! alcoolul nu a demonstrat o relaie cauzal cu apariia CG

factori socialicondiie socio-economic precar

factori iatrogeniintervenii chirurgicale anterioare pe stomac, n special pentru ulcer gastric. ! tipul interveniei nu influeneaz riscul relativ

factori infecioiHelicobacter pylori este detectat n 90% dintre neoplaziile gastrice de tip intestinal, n 32% din leziunile de tip difuz i n limfomul gastric.

leziuni premalignegastrita cronic atrofic sau hipertrofic (boala Mntrier) anemia pernicioas indivizi cu grup sangvin AII (CG predominant de tip infiltrativ, mai rar exofitic) metaplazia intestinal (80% din piesele de rezecie n Japonia)

factori geneticianomalii ale genei p53, observate n > 60% din CG alterarea genei APC n >50% dintre adenocarcinoamele bine difereniate amplificarea oncogenei c-met n CG avansat [2].

HISTOLOGIERecomandare ESMO 2005: Diagnosticul de cancer gastric trebuie bazat pe biopsia gastroscopic sau chirurgical, iar histologia se va formula n acord cu clasificarea OMS.

Circa 90-95% din CG sunt adenocarcinoame (difuz, papilar, tubular, mucinos, de tip intestinal etc.), restul de 5% fiind leiomiosarcoame, limfoame, tumori carcinoide, carcinoame (scuamocelulare, nedifereniate, cu celule n inel cu pecete); tumorile gastro-intestinale stromale (TGIS) reprezint 2-3% din toate tumorile gastrice, i sunt cel mai frecvent localizate la nivel gastric [4,5]. Localizarea cancerelor la nivelul stomacului este distal n 40% din cazuri, proximal n 35% din cazuri i la nivelul corpului gastric n 25% din cazuri. Clasificarea histologic (Lauren): tip difuz (leziuni unice sau depozite reduse de celule mici n submucoas), tip intestinal (celule mari columnare, cu infiltrate inflamatorii, localizate n arii de gastrit atrofic sau metaplazie intestinal) i tipuri mixte.

16

CAPITOLUL 11 Clasificarea anatomic macroscopic: diseminare superficial, focal (polipoid, aspect fungic sau ulcerativ) i infiltrativ (linita plastic). Clasificarea Societii Japoneze de Endoscopie (JES): tip I (polipoid sau pseudotumoral), tip II (plat, minim supradenivelat/subdenivelat) i tip III (cancer asociat cu ulcer adevrat).

DIAGNOSTIC Elementele sugestive pentru CG sunt: semne cliniceastenie, dureri minime (jen, disconfort) epigastrice i/sau abdominale, disfagie (CG cardial), pierdere ponderal, anorexie/ saietate precoce (linita plastic), vrsturi (CG antral), eructaii, hematemez (10-15%), melen/ hemoragii oculte n materiile fecale, senzaia de plenitudine epigastric precoce

semne fizicemas tumoral palpabil n epigastru, adenopatie supraclavicular stng (semnul Virchow-Troisier) sau axilar stng (semnul Irish), noduli subcutanai periombilicali (Sister Mary Josephs), hepatomegalie, icter, ascit (stadiu foarte avansat, incurabil)

sindroame paraneoplaziceachantosis nigricans (55%) polimiozita, dermatomiozita eritemul circinat, pemfigoid demena, ataxia cerebeloas tromboza venoas idiopatic sindromul Cushing ectopic sau sindromul carcinoid (rar) semnul Lesser-Trlat

semne biologiceanemie hipocrom hiposideremic markeri tumorali: antigenul carcino-embrionar (ACE) este crescut n 40-50% din cazuri (util n urmrirea pacienilor, nu ns i n screening), alfa-fetoproteina (AFP) i CA19.9 sunt crescui la 30% dintre pacienii cu CG

semne radiologicepierderea mobilitii peretelui gastric, defecte de umplere (imagini lacunare), alterri ale mucoasei cu imagine de ulceraie i zon extins de rigiditate a peretelui gastric radiografia abdominal cu substan de contrast (sulfat de bariu) permite diagnosticul pozitiv al unor leziuni de 5-10 mm; n 75% din cazuri nu faciliteaz biopsia, dar prezint avantajul non-invazivitii tomografia computerizat (torace, abdomen, pelvis) permite aprecierea extensiei tumorii primare, implicrii ganglionilor i a metastazelor la distan ecografia endoscopic (sonde de 7.5-12 MHz) este o modalitate de stadializare complementar examenului CT, excelent pentru evaluarea extensiei n profunzime i a statusului ganglionilor regionali, perigastrici scintigrafia osoas se efectueaz n scopul detectrii metastazelor osoase, la pacienii simptomatici, cu dureri osoase sugestive, sau la pacieni asimptomatici dar cu valori crescute ale fosfatazei alcaline

CANCERELE DIGESTIVE

17

Ulcerele peptice persistente refractare la tratament trebuie prompt evaluate radiologic (examen baritat) sau endoscopic !

semne gastro-fibroscopiceprezena tumorii de diferite aspecte (vegetant, ulcerat, linita plastic) tumorile submucoase infiltrative sau extensia extramural la nivelul nervilor vagi pot fi detectate prin alterri funcionale (peristaltism anormal, scderea distensibilitii pereilor gastrici, tulburarea funciei pilorice) [6,7,8].

laparoscopia (asociat sau nu cu ecografia laparoscopic), detecteaz metastazele oculte hepatice sau peritoneale, permind o stadializare cu o acuratee mai mare (este complementar evalurii CT) laparotomia exploratorie determin mult mai exact extensia bolii dect examinarea computer tomografic. STADIALIZARE Sistemul de stadializare dezvoltat n CG este prezentat n tabelul de mai jos. Actualul sistem de stadializare nu ia n consideraie: localizarea tumoral la nivelul stomacului, tipul histologic, tipul creterii (linita plastic) sau dac boala poate fi rezecat [9]. TABEL 4. Clasificarea stadial TNM AJCC/UICC 2002 (ediia a 6-a) a CGT (tumora primar) Tx tumora primar nu poate fi evideniat To fr evidenierea tumorii primare Tis carcinom in situ (tumor intraepitelial, fr invazia laminei propria) T1 tumora invadeaz lamina propria sau submucoasa T2 tumora invadeaz stratul muscular sau subseros** penetrarea stratului muscular, cu extensie la nivelul ligamentelor gastrocolic sau gastrohepatic sau al marelui, respectiv al micului epiploon, fr perforarea seroasei peritoneale viscerale ce acoper aceste structuri, se clasific drept T2; dac peritoneul visceral, ce acoper ligamentele gastrice sau epiploanele este perforat, atunci tumora este clasificat drept T3. T2a tumora invadeaz muscularis propria T2b tumora invadeaz subseroasa

T3 T4

tumora invadeaz seroasa visceral peritoneal tumora invadeaz structurile adiacente (splin, colon transvers, ficat, diafragm, pancreas, perete abdominal, suprarenal, rinichi, intestin subire, retroperitoneu)**

** extensia intramural la nivelul duodenului sau esofagului este clasificat dup cel mai profund nivel de invazie, pe oricare localizare, inclusiv stomacul.

N (adenopatiile loco-regionale) Nx ganglionii regionali nu pot fi evideniai No fr metastaze n ganglionii regionali N1 metastaze n 1-6 ganglioni limfatici regionali N2 metastaze n 7-15 ganglioni limfatici regionali N3 metastaze n mai mult de 15 ganglioni regionali** ganglionii regionali sunt cei situai de-a lungul marii i micii curburi, arterei gastrice stngi, hepatice comune, splenice, celiace, i ganglionii hepatoduodenali. Alte adenopatii intraabdominale (retropancreatice, mezenterice, paraaortice) sunt clasificate drept metastaze la distan.

M (metastazele la distan) Mx nu se evideniaz metastaze la distan Mo fr metastaze la distan

18M1

CAPITOLUL 11metastaze la distan prezente

pTNM Clasificarea patologic Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor T, N i M clinice. pNo Examinarea histologic va include obinuit 15 sau mai muli ganglioni. Gruparea pe stadii Stadiul 0 Tis Stadiul IA T1 Stadiul IB T1 T2a/b Stadiul II T1 T2 T3 Stadiul IIIA T2a/b T3 T4 Stadiul IIIB T3 Stadiul IV T4 T1-3 orice T No No N1 No N2 N1 No N2 N1 No N2 N1-3 N3 orice N Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo M1

PROGNOSTIC Supravieuirea la 5 ani n CG local avansate este redus la 5-15%, n ciuda eforturilor constante de ameliorare diagnostic i terapeutic. Circa 20% dintre pacieni se prezint cu boal rezecabil. Riscul de recidiv loco-regional sau la distan este mai mare de 80%, chiar dup gastrectomia curativ [3]. Cel mai important element cu importan prognostic rmne diagnosticul precoce al bolii. Factorii asociai cu prognostic nefavorabil sunt: vrsta avansat localizarea proximal pierderea ponderal >10% aspectul de linnitus plastica grad histologic sczut (G3-4) invadarea a > 4 ganglioni limfatici tumori aneuploide (flowcitometrie) Analiza multifactorial relev ca factori prognostici semnificativi infiltrarea peretelui gastric (invazia sau nu a seroasei) i prezena metastazelor ganglionare [10]. PRINCIPII DE TRATAMENT Tratamentul loco-regional: Chirurgia Tratamentul chirurgical este unica soluie cu intenie curativ. Problema rmne aceea de a stabili care sunt pacienii candidai la rezecie. n rile europene circa 18% din pacienii cu cancer gastric sunt inoperabili, 19% sunt supui unei intervenii paliative i numai 37% sunt susceptibili de intervenie curativ.

CANCERELE DIGESTIVE

19

Rezecia chirurgical rmne tratamentul definitiv n stadiile precoce de CG (T1-2), cu supravieuiri la 5 ani de la 70% la 95%. Totui, formele de CG localizate, dar cu extensie dincolo de submucoas sunt asociate cu supravieuiri la 5 ani de 20-30% [12]. Tratamentul chirurgical cu intenie curativ Obiectivele tratamentului chirurgical n CG potenial curabile sunt: confirmarea rezecabilitii, rezecia extins, stadializarea patologic ct mai corect, refacerea continuitii tubului digestiv i a funciei gastro-intestinale. Aprecierea posibilitilor de rezecie Laparoscopia s-a dovedit o excelent modalitate pentru evaluarea extensiei i a rezecabilitii bolii (naintea efecturii laparotomiei), fiind complementar explorrilor imagistice prin acurateea diagnosticului nsmnrilor peritoneale sau al metastazelor hepatice mici, nedecelabile prin alte metode; n cazul tumorilor nerezecabile, laparoscopia reduce morbiditatea, timpul de spitalizare i costurile de diagnostic. n plus, echografia laparoscopic reuete s identifice leziunile cu risc crescut de recidiv (T3-4), care necesit tratament chimioterapic neoadjuvant. Extensia rezeciei (aprecierea gradului de rezecie) Rezecia gastric depinde de localizarea i de extensia tumorii primare. Gastrectomia subtotal este preferat celei totale, care nu aduce nici un beneficiu pentru supravieuire i este grevat de o morbiditate ridicat.Singurele excepii n care poate fi aplicat gastrectomia total sunt: (a) cancerul treimii superioare (proximale) a stomacului (caracterizat printr-o inciden crescut a penetrrii seroasei, tumori mari ulcero-infiltrative, metastaze ganglionare), i (b) infiltrarea tumoral difuz sau tumora de corp gastric cu extensie pn la 6 cm spre cardia sau pilor. Intervenia va include n aceste cazuri rezecia esofagului inferior (se asociaz frecvent cu infiltrarea limfaticelor submucoase esofagiene), a duodenului proximal i omentectomia. n tumorile cu localizare median sau distal este suficient o margine de siguran de 5 cm la periferia tumorii macroscopice [14,15].

Extensia limfadenectomiei Trebuie excizai cel puin 15 ganglioni limfatici pentru o stadializare N valabil. Limitele rezeciei ganglionare n timpul gastrectomiei sunt nc un subiect de controvers. De regul, limfadenectomia include lanurile limfatice situate de-a lungul arterelor celiace, gastric stng, splenic i hepatic (nivel D2), ceea ce permite o stadializare pTNM mai corect dect n cazul rezeciei ganglionare D1 (numai adenopatiile paracardiale i perigastrice).Limfadenectomia extins (D2 sau mai mult) a fost corelat cu o stadializare mai precis, o mbuntire a controlului loco-regional i o cretere a supravieuirii (cu excepia cazurilor cu metastaze peritoneale, diseminri ganglionare distale sau linit plastic). n cazul CG depistat precoce, limfadenectomia sistematic poate anula diseminarea ganglionar. Datele studiilor retrospective au artat c disecia D2 este sigur i nu prezint o morbiditate excesiv de crescut (dei dou trialuri europene mai recente indic o rat crescut a morbiditii i mortalitii).

Totui, innd cont de valoarea sa terapeutic, disecia D2 poate fi aplicat pe cazuri selectate de pacieni i nu de rutin [12]. Rezecia organelor adiacente

20

CAPITOLUL 11

Rezecia organelor adiacente este indicat n cazul diverselor complicaii ale CG, cum ar fi ocluziile, perforaiile n cavitatea peritoneal sau penetrarea n organele vecine. Splenectomia nu este indicat de rutin datorit ratei crescute a complicaiilor ulterioare, cu excepia extensiei tumorale directe [14]. Tratamentul chirurgical paliativ Deoarece supravieuirea pacienilor cu CG avansat este oricum redus, beneficiul oricrei operaii efectuate, privit ca ameliorare simptomatic, trebuie s depeasc morbiditatea i mortalitatea perioperatorie. Indicaiile chirurgiei paliative sunt: durerea, hemoragia, disfagia i ocluzia. Tehnica operatorie const n rezecia gastric paliativ sau by-pass-ul intestinal.

La anumii pacieni selecionai, rezecia tumorii primare realizeaz o ameliorare simptomatic mai evident, chiar n prezena bolii reziduale macroscopice, cu o morbiditate i o mortalitate acceptabile. Indicaiile de gastrectomie paliativ nu sunt nc stabilite, depinznd de maniera de tratament a centrului spitalicesc n care este internat bolnavul.

Tratamentul loco-regional: Radioterapia Radioterapia adjuvant Carcinomul gastric este relativ rezistent la radioterapie (RT). Radioterapia poate scdea rata recidivelor locale dar nu amelioreaz supravieuirea ca modalitate unic postoperatorie. RT postoperatorie poate fi preconizat la pacienii care nu sunt candidai pentru chimioterapie. Pacienii cu tumori T3-T4 prezint un risc crescut de recidiv local dup tratamentul chirurgical radical (ablaia tumorii macroscopice), chiar i cei fr adenopatii prezente (No) avnd o supravieuire la 5 ani de doar 50%. Se pare c radioterapia extern acioneaz asupra adenopatiilor regionale sau seroasei gastrice invadate, i sterilizeaz marginile de rezecie [2,12]. Se poate administra o doz moderat de RT (40 Gy), eventual asociat cu chimioterapia cu 5-fluorouracil (5-FU) i leucovorin. Radioterapia paliativ La pacienii cu recidiv local sau metastaze, sunt utilizate uneori doze moderate de RT extern, mai degrab pentru paliaia simptomelor dect n scopul ameliorrii supravieuirii. Recidiva gastric local/loco-regional sau adenopatiile metastatice survin n 4065% dintre pacieni dup o rezecie gastric cu intenie curativ. RT singur nu a demonstrat un efect de cretere a supravieuirii, dar RT (DT 40 Gy, n 4 sptmni) n asociaie cu 5-FU (15 mg/kg/zi I.V., n primele 3 zile de RT) poate ameliora supravieuirea la pacienii cu boal localizat dar nerezecabil. Aceast modalitate este limitat de posibilitile tehnice, riscurile inerente ale iradierii abdominale, delimitarea optim necunoscut a cmpurilor de iradiere i diminuarea statusului de performan al acestor pacieni.

CANCERELE DIGESTIVE

21

La pacienii cu recidiv local focal se poate ncerca administrarea postoperatorie a unor doze crescute de RT, n ncercarea de a prelungi supravieuirea, dei n literatura actual nu exist date care s susin aceast indicaie [16]. n boala avansat, RT poate fi utilizat pentru paliaia hemoragiei gastrice, durerilor i vomismentelor datorate obstruciei, metastazelor osoase sau cerebrale. Dozele administrate pentru paliaia durerii sunt mai mici dect n terapia adjuvant (DTmax 40 Gy). Tratamentul sistemic: Chimioterapia Multe citostatice au fost studiate pe parcursul a 20 ani n tratamentul CG. Dei ratele de rspuns s-au mbuntit continuu, supravieuirea pacienilor cu boal avansat continu s fie redus. Monochimioterapia Principalul chimioterapic studiat n monoterapie a fost 5-fluorouracil (5-FU), care a demonstrat o rat de rspuns (RR) obiectiv de 21%. Ali ageni chimioterapici investigai au fost mitomicina C (RR 30%), doxorubicina (RR 17%), cisplatin (RR 19%), ftorafur (RR 27%). Noii ageni de tipul taxanilor au demonstrat rspunsuri obiective de 5% (paclitaxel) pn la 14% (docetaxel). Fluoropirimidinele orale (UFT, capecitabin), camptotecin, oxaliplatin sunt n curs de studiu.Capecitabina s-a demonstrat a nu fi inferioar fa de 5-FU, iar eficacitatea oxaliplatin nu este inferioar cisplatin.

Polichimioterapia Asociaiile de citostatice au fost utilizate pentru a ameliora rezultatele; s-au fcut numeroase ncercri de a dezvolta protocoale de CHT mai eficiente (RR 5-50%). Pn acum nici unul din protocoalele studiate nu s-a dovedit superior, din punct de vedere al supravieuirii, comparativ cu monochimioterapia cu 5-FU. Asociaia PF (cisplatin, 5-FU) a reprezentat protocolul "standard" n CG, n principal datorit efectelor secundare relativ reduse. Asociaia FAM (5-FU, adriamicin, mitomicina C) a fost larg utilizat n anii 1980; RR obinute sunt de maxim 42%, cu o supravieuire median de 12,5 luni; este asociat cu efecte secundare semnificativ mai mari dect monoterapia cu 5-FU, fr beneficii suplimentare pentru supravieuire i durata rspunsului. Asociaia FAMTX (5-FU, adriamicin, metotrexat), protocol ce aplic principiul modulrii biochimice al 5-FU, determin RR de 40% (12% RC) i supravieuire median de 7-12 luni. Nu prezint avantaje fa de monoterapia cu 5-FU. Asociaia ECF (epirubicin, cisplatin, 5-FU) determin RR de 50-70% i supravieuiri mediane de 10-17 luni; a devenit un standard n Canada i unele ri din Europa (recomandare ESMO), fiind superior FAMTX [18]. Asociaia EAP (etoposid, adriamicin, cisplatin) determin RR de 50% n boala metastatic i de 70% n boala localizat, cu supravieuiri mediane de 10-17 luni;

22

CAPITOLUL 11

este mai puin benefic la pacienii cu carcinomatoz peritoneal i alte M1; determin toxicitate important, cu decese n 10% din cazuri. Asociaia ELF (etoposid, 5-FU modulat cu leucovorin) determin RR de 48% (12% RC), supravieuire median de 10 luni; efectele secundare mai reduse o recomand la pacienii vrstnici, cu funcie renal alterat. Asociaia MLP-F (metotrexat, cisplatin, 5-FU i leucovorin) determin RR de 82% (33% RC) i supravieuire median de 16 luni; acest regim amelioreaz rezultatele n boala metastatic dar cu preul unei toxiciti severe la 25% din pacieni ce necesit spitalizare; procentajul de RC este obinut i prin asocierea RT. Asociaia FAP (5-FU, adriamicin, cisplatin) determin RR de 34% i supravieuire median de 30 sptmni, dar cu o toxicitate secundar semnificativ. Asociaia PELF (cisplatin, epirubicin, 5-FU cu leucovorin) determin RR de 43%, cu preul unor efecte secundare importante. Mai multe studii mari randomizate sunt n curs, comparnd de exemplu docetaxel i cisplatin cu PF, sau irinotecan i cisplatin cu PF. Capecitabina i oxaliplatin ofer alternative la 5-FU i cisplatin i sunt ncorporate n regimurile actuale de referin n studiile clinice: ECF, ECX, EOF i EOX [23].Foarte recent, o meta-analiz a studiilor randomizate de faz II i III care au evaluat eficacitatea i tolerabilitatea chimioterapiei la pacienii cu cancer gastric (utiliznd bazele de date Cochrane Controlled Trials Register, Medline, Embase i Cancerlitt) pn n februarie 2005 ajunge la urmtoarea concluzie: Cele mai bune rezultate de supravieuire sunt obinute prin utilizarea unei asociaii de trei citostatice coninnd 5-fluorouracil, o antraciclin i cisplatin. 5-FU administrat n bolus determin o rat mai crescut de decese datorate toxicitii, spre deosebire de administrarea continu n regimul cu epirubicin, cisplatin i 5-FU (ECF) [24].

TABEL 4. Protocoale de chimioterapie n cancerul gastricFAMTX Metotrexat 1500 mg/m2 I.V. 5-Fluorouracil 1500 mg/m2 I.V. (perfuzie 30), la 1h dup MTX Calciu folinat 15 mg/m2 x 4/zi P.O. Doxorubicin 30 mg/m2 I.V.(perfuzie 30) ziua 1 Se repet la fiecare 4 sptmni. PLF Cisplatin 50 mg/m2 Calciu folinat 500 mg/m2 5-Fluorouracil 2600 mg/m2 Se repet la fiecare 4 sptmni. I.V. (perfuzie 15) I.V. (perfuzie 30) nainte de 5-FU I.V. (perfuzie continu 24h) ziua 1 ziua 1 zilele 2-3

zilele 1,15 zilele 1,8,15,22 zilele 1,8,15,22

EFP (standard ESMO) Epirubicin 50 mg/m2 I.V. Cisplatin 60 mg/m2 I.V. (perfuzie scurt) 5-Fluorouracil 200 mg/m2 I.V. (perfuzie continu 24h) Se repet la fiecare 3 sptmni (maxim 8 cicluri).

ziua 1 ziua 1 ziua 1

CANCERELE DIGESTIVEEAP Etoposid 120 mg/m2 I.V. 100 mg/m2 Adriamicin 20 mg/m2 I.V. Cisplatin 40 mg/m2 I.V. Se repet la fiecare 4 sptmni.

23

zilele 4-6 I.V. (la pacienii cu vrste > 60 ani) zilele 1,7 zilele 2,8

sau

Protocoale experimentale, de linia II-a CI Cisplatin 80 mg/m2 I.V. (perfuzie scurt) ziua 1 Irinotecan 75 mg/m2 I.V. (perfuzie scurt) zilele 1,15 Se repet la fiecare 3 sptmni. DCF Cisplatin 75 mg/m2 I.V. (perfuzie 1h) Docetaxel 75mg/m2 I.V. (perfuzie 1h) 2 5-Fluorouracil 750 mg/m I.V. (perfuzie continu 24h) Se repet la fiecare 3 sptmni (maxim 8 cicluri). ziua 1 ziua 1 zilele 1-5

Chimioterapia neoadjuvant Chimioterapia preoperatorie (nsoit sau nu de administrarea intraperitoneal de citostatice) este n prezent studiat ntr-un numr de centre din SUA, aplicarea sa n clinic necesitnd ns trialuri de faz III pentru confirmarea rezultatelor. Aparent, amelioreaz procentul de rezecabilitate al tumorilor local avansate, pn la 72-77%, n diverse studii, fr o cretere semnificativ a morbiditii i mortalitii perioperatorii.Studiul NCRI MAGIC (503 pacieni) este primul ce identific un avantaj de supravieuire pentru chimioterapia perioperatorie (24 luni vs. 20 luni). Pe baza rezultatelor recente ale acestui trial, regimul ECF, preferat n Anglia i unele ri din Europa, ar trebui considerat o opiune terapeutic preoperatorie la pacienii cu cancere gastrice rezecabile. Beneficiile acestei atitudini sunt scderea volumului tumoral, substadializarea, creterea susceptibilitii de rezecie curativ, a supravieuirii generale i a intervalului liber de progresie a bolii [20].

Chimioterapia adjuvant Chimioterapia adjuvant singur nu a fost acceptat ca standard terapeutic, deoarece nu i-a demonstrat eficacitatea n studiile mari randomizate de faz III, dei metaanalizele sugereaz tendine spre obinerea unui beneficiu (redus). Mai mult, analiza de subset demonstreaz c acest beneficiu se aplic numai n studiile ntreprinse n Asia i Europa de Vest. Rolurile chimioterapiei intraperitoneale i a terapiilor biologice intite n adjuvana CG rmn a fi definite [26]. Chimio-radioterapia Pacienii cu cancer gastric n stadii avansate (T3-4, orice N, Mo) prezint un risc foarte crescut de recidiv dup chirurgia potenial curativ (rezecia tuturor tumorilor macroscopice).

24

CAPITOLUL 11

Asocierea chimio-radioterapiei preoperatorii la pacienii high-risk conduce la beneficii aparente de reducere a bolii loco-regionale, de obinere a unei paliaii pe termen lung i poate converti cancerele nerezecabile n rezecabile. Asocierea chimio-radioterapiei postoperatorii n CG avansate este considerat un standard n SUA, dar nu este acceptat pretutindeni n Europa datorit toxicitii iradierii abdominale i a tipului de chirurgie recomandat. Publicaii recente tind s acorde un beneficiu asocierii chimio-radioterapiei postoperatorii numai n cazurile cu risc crescut de recidiv, unde aceasta poate ameliora att supravieuirea general ct i supravieuirea fr recidiv.Un studiu de referin (INT-0166) a demonstrat un beneficiu semnificativ de supravieuire general (50% vs. 41%) i supravieuire fr boal (48% vs. 31%) pentru chimio-radioterapia adjuvant comparativ cu chirurgia singur [21].

TABEL 5. Protocoale de chimio-radioterapie n cancerul gastricAsociere secvenial: 5-Fluorouracil 425 mg/m2 I.V. Acid folinic 20 mg/m2 I.V. Se administreaz 1 ciclu naintea RT i 2 cicluri dup RT. Asociere concomitent: 5-Fluorouracil 400 mg/m2 Acid folinic 20 mg/m2 Radioterapie I.V. I.V. zilele 1-5 zilele 1-5

zilele 1-4 i 33-35 zilele 1-4 i 33-35

180 cGy, 5 zile/sptmn, 5 sptmni (DT 45 Gy)

Chimioterapia paliativ Chimioterapia paliativ poate determina paliaia satisfctoare a simptomelor n CG avansat (beneficiu clinic), i, uneori, remisiuni durabile. n ultimele studii efectuate cu regimuri de tip FAMTX s-a obinut totui o ameliorare a supravieuirii, fa de tratamentul simptomatic (supravieuire la 1 an de 40%, iar la 2 ani de 10%, n timp ce aproape toi pacienii care primesc numai tratament simptomatic decedeaz n cursul primului an de la diagnostic). Asociaia DCF (docetaxel, cisplatin, 5-fluorouracil) a demonstrat un beneficiu clinic (ameliorarea statusului Karnofsky, greutii corporale i supravieuirii fr durere), i chiar prelungirea supravieuirii comparativ cu protocolul PF (cisplatin+5-fluorouracil) la pacienii cu cancere gastro-esofagiene avansate (un singur studiu randomizat V325) [28]. Chimioterapia intraperitoneal Aplicarea chimioterapiei intraperitoneale se bazeaz pe apariia, obinuit n cancerul gastric, a recidivelor peritoneale i hepatice, prnd capabil s trateze micrometastazele cu aceast localizare. De asemenea, trebuie avut n vedere faptul c laparotomia crete riscul de extensie abdominal i implantare la nivelul cavitii peritoneale.

CANCERELE DIGESTIVE

25

Tratamentul se poate efectua cu mitomicin C, 5-FU i analogii si, cisplatin. Citostaticele se introduc n timpul laparoscopiei exploratorii dup rezecia tumorii primare i se las n cavitatea peritoneal 1-2 ore, ceea ce permite o mare intensitate a dozei fr toxicitate sistemic. Diverse studii arat rezultate contradictorii, n ceea ce privete ratele de rspuns i durata supravieuirii. O modalitate deosebit o constituie perfuzia peritoneal hipertermic continu, care se dovedete eficient numai n tratamentul bolii peritoneale de volum mic. Principalele indicaii sunt prezena carcinomatozei peritoneale dup rezecia tumorii primare, sau riscul crescut de recidiv cu aceeai localizare. Procentele de supravieuire la 3 ani sunt mai crescute, comparativ cu pacienii netratai, dar fr diferene semnificative. Ca efecte secundare, poate afecta anastomoza operatorie sau poate prelungi ileusul postoperator. STRATEGIE TERAPEUTIC n funcie de prezentarea bolii, se disting trei modaliti de abord terapeutic: a. boala localizat chirurgia este opiunea principal, cu posibilitatea discutabil de a utiliza radioterapia i/sau chimioterapia ca tratamente adjuvante b. boala local avansat nerezecabil radio- i/sau chimioterapia pot ameliora supravieuirea numai la un numr redus de cazuri c. boala diseminat terapia este de obicei exclusiv paliativ i simptomatic [2] Stadiul 0 Supravieuirea la 5 ani la pacienii tratai cu gastrectomie i limfadenectomie, raportat n Japonia (unde CG este diagnosticat frecvent n stadiul 0), este mai mare de 90%, fapt confirmat i de studiile americane [2,13,18] Stadiul I Tratamentul standard const n: rezecie gastric subtotal (sau total n cazuri selecionate) i limfadenectomie regional. chimio-radioterapie postoperatorie recomandat la pacienii cu ganglioni pozitivi (T1, N1) i cu invazia muscular (T2, N0). chimioterapie neoadjuvant n curs de evaluare clinic [2,13,18] Stadiul II Opiunile terapeutice standard const n: intervenie chirurgical parial sau extins (n funcie de localizarea tumorii primare, aa cum a fost descris anterior); rolul limfadenectomiei D2 este nesigur, i unele studii semnaleaz o morbiditate secundar crescut. chimioterapia adjuvant recomandat

26

CAPITOLUL 11

chimioterapia neoadjuvant n curs de evaluare clinic [2,13,18]Recomandri ESMO 2007: Judecat prin prisma analizelor combinate, chimioterapia pre- i postoperatorie cu regimul ECF crete ratele de rezecie R0, supravieuirea fr progresie i supravieuirea general la pacienii cu adenocarcinoame gastrice sau eso-gastrice (studiul european MAGIC). Pe baza acestui studiu, chimioterapia perioperatorie cu rregimuri tip ECF poate fi considerat o alternativ la chimio-radioterapia postoperatorie, la pacienii cu adenocarcinoame gastrice i ale jonciunii esogastrice rezecabile. Chimioterapia adjuvant confer un beneficiu minim de supravieuire (III,C), dei acesta nu a fost demonstrat n studiile individuale. Deoarece toxicitatea chimioterapiei postoperatorii este considerabil, selecia atent a pacienilor pentru acest tratament este obligatorie [27].

Stadiul III Opiunile standard de tratament sunt urmtoarele: chirurgia radical rezecia curativ este rezervat pacienilor fr extensie ganglionar regional la momentul explorrii chirurgicale. chimioterapia adjuvant recomandat chimioterapia neoadjuvant n curs de evaluare clinic [2,13,18] Toi pacienii cu tumori rezecabile vor fi operai, 15% din acetia putnd fi vindecai chirurgical, n special dac extensia limfatic este minim (< 7 ganglioni regionali). Supravieuirea general n condiiile aplicrii tratamentelor actuale uni- i multimodale este ns sczut. Terapia la pacienii cu rezecie incomplet/inoperabili rmne paliativ. Toi pacienii din stadiul III de boal vor fi considerai candidai poteniali pentru trialuri clinice. Stadiul IV chirurgia radical trebuie practicat ori de cte ori este posibil, fiind urmat de chimio-radioterapie. chimioterapia neoadjuvant este n curs de evaluare clinic.Recomandri ESMO 2005: Pacienii cu CG stadiul IV pot fi luai n considerare pentru chimioterapie paliativ. Sunt utilizate n general asociaii cu cisplatin, 5-fluorouracil cu sau fr antracicline (ECF, ECF), iar la pacienii vrstnici cu perturbri ale funcie renale se poate administra asociaia PLF sau monoterapia cu 5-fluorouracil. Asociaia ECF: epirubicin 50 mg/m2, cisplatin 60 mg/m2 i 5-fluorouracil 200 mg/m2/zi perfuzie continu 21 zile, este unul dintre cele mai active regimuri actuale (II,A). Pot fi luate n considerare regimuri alternative ce includ: oxaliplatin, irinotecan, docetaxel i fluoropirimidine orale (capecitabin, UFT) [24].

CANCERELE DIGESTIVE

27

Toi pacienii noi diagnosticai vor fi considerai candidai poteniali pentru participarea la studii clinice. Boala recidivat Pacienii selecionai vor intra n trialuri clinice de faz I i II, care studiaz noi ageni chimioterapeutici. Opiunile terapeutice standard includ: chimioterapia paliativ (FAP, ECF, PLF; 5-FU monoterapie) terapia laser endoscopic sau electrocauterizarea (pot fi utile n leziunile obstructive) radioterapia paliativ (combaterea hemoragiei, durerii i obstruciei) [22,24] REZULTATE Rezultatele terapeutice actuale n cancerul gastric rmn nesatisfctoare. Supravieuirea la 5 ani n absena invaziei seroasei gastrice variaz ntre 33-67%, dar scade la valori de 15-20% n prezena acesteia. Prezena metastazelor ganglionare reduce supravieuirea de la 35-40% (No) la 10-15% (N+). n ciuda impactului pozitiv al CHT actual disponibile, prognosticul pacienilor cu CG avansate inoperabile este dramatic, cu o supravieuire median de numai 7-10 luni n majoritatea studiilor clinice. Dei beneficiile quod ad vitam ale CHT ar putea fi mai mari la anumii pacieni, principiile tratamentului paliativ trebuie avute n vedere la majoritatea acestora. n faa acestor cazuri trebuie mereu reamintit definiia OMS a ngrijirii paliative: totalitatea interveniilor care asigur calitatea vieii pacientului i familiei sale n faa problemelor asociate bolii ce amenin viaa. Este posibil o ameliorare a rezultatelor prin utilizarea CHT i RT externe neoadjuvante, a CHT postoperatorii n formele rezecabile i a noilor citostatice. URMRIRE Dei nu exist actual standarde de supraveghere a pacienilor cu CG dup tratamentul chirurgical, efectuarea anamnezei i examenului clinic la fiecare 4 luni timp de un an, apoi la 6 luni timp de 2 ani i ulterior anual, pare rezonabil. Vor fi solicitate examene paraclinice i imagistice numai cnd sunt sugerate de prezena unor simptome clinice. Deficitul de vitamin B12 se poate dezvolta la majoritatea pacienilor cu gastrectomie total i la 20% dintre cei cu gastrectomie subtotal, la un interval de 4-10 ani. Suplimentarea de vitamin B12 se face cu doze de 1000 g intramuscular lunar [18]. Urmrirea pacienilor dup rezecia gastric complet presupune inclusiv evaluarea probelor hepatice, determinarea CEA i radiografia toracic.Recomandri ESMO 2005: Nu exist nici o dovad c urmrirea intensiv, regulat dup terapia iniial amelioreaz rezultatele. n majoritatea cazurilor se recomand efectuarea vizitelor n funcie de simptome (grad de recomandare D).

28

CAPITOLUL 11

n caz de apariie a simptomelor de recidiv se va recomanda un examen fizic i teste sangvine. Investigaiile radiologice trebuie luate n considerare la pacienii candidai pentru chimioterapie paliativ [25].

Bibliografie1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. Alberts RS, Goldberg RM. Gastrointestinal tract cancers. n: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:185-195. Pister PWT, Kelsen DP, Powell SM, et al. Cancer of the stomach. n: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer - principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:909-944. Ungureanu G, Miron L. Cancerul gastric i duodenal. n: Ungureanu G, Covic M, eds. Terapeutica medical. Iai: Editura Polirom, 2000:251-260. Fine G, Chan K. Alimentary tract. n: Kissane JM, ed. Anderson's pathology. 8th ed. Saint Louis: CV Mosby, 1985:1055-1095. Maehara Y, Sakaguchi Y, Moriguchi S, et al. Signet ring cell carcinoma of the stomach. Cancer 1992; 69(7):1645-1650. Gunderson LL, Donohue JH, Alberts SR. Cancer of the stomach. n: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3th ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1819-1862. Robustelli della Cuna G, Bondadonna G. Neoplasie dell aparato dirigente. n: Bonadonna G, ed. Medicina oncologica. 7ma ed. Milano: Masson, 2003:954-969. Bonin SR, Roderich E, Scwartz RE. Gastric cancer. n: Pazdur R, ed. Cancer management: a multidisciplinary approach. 7th ed. New York: CMP, 2004:259-271. American Joint Committee on Cancer. Stomach. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York: Springer, 2002:99-106. Miron L. Cancerul gastric. n: Bild E, Miron L, ed. Terapia cancerului - ghid practic. Iai: Editura Tehnopress, 2003:125-130. Miron L. Cancerul gastric. n: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului: principii i practic. Iai: Editura Kalos, 2005:182-217. Saif MW. Gastric cancer. n: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:73-90. Hundahl SA, Macdonald JS, Smalley SR. Stomach.. n: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology an evidence based approach.. New York: Springer, 2006:680-703. Brennan MF, Karpeh MS Jr. Surgery for gastric cancer: the American view. Semin Oncol 1996; 23(3):352-9. Bozzetti F, Marubini E, Bonfanti G, et al. Subtotal versus total gastrectomy for gastric cancer: five-year survival rates in a multicenter randomized Italian trial. Italian Gastrointestinal Tumor Study Group. Ann Surg 1999;230(2):170-8. Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001; 345(10):725-730. Kelsen DP. Postoperative adjuvant chemoradiation therapy for patients with resected gastric cancer: Intergroup 116. J Clin Oncol 2000;18(suppl.21):32S-40S. Benson Al B III. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. n: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. Philadelphia: Lippincott. Williams & Wilkins, 2003:231-293. Bugat R. The treatment of gastric cancer. State of the art and new drugs. n: Proceeding Book of the 15th International Congress on Anti-Cancer Treatment (ICACT). Paris, 2004:22-23. Medical Research Council Oesophageal Cancer Working Party. Surgical resection with or without preoperative chemotherapy in oesophageal cancer: a randomised controlled trial. Lancet 2002; 359(9319):1727-1733. National Comprehensive Cancer Network. Gastric cancer. n: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, June 2006. www.nccn.org Starling N, Cunningham D. The role of systemic therapy for localised gastric cancer. Ann Oncol 2006; 17(suppl.10):x115-x121.

CANCERELE DIGESTIVE23. 24. 25. 26. 27. 28.

29

Wagner AD, Grothe W, Haerting J, et al. Chemotherapy in advanced gastric cancer: a systemic review and meta-analysis based on aggregate data. J Clin Oncol 2006;24:2903-2909. Cunningham D, Jost LM, Purkalne G, et al. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of gastric cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i22-i24. Benson Al-B III. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott, Williams & Wilkins, 2007:263-289. Mahtani RL, Rodger JW, Macdonald JS. Gastric cancer: adjuvant therapy. In: Macdonald JS, ed. Advances in the management of gastric cancer. New York: COAB CMP Oncology, 2006:35-53. Cunningham D. Gastric cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, tratment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii17-ii18. Ajani JA, Moiseyenko VM, Tjulandin S, et al. Clinical benefit with docetaxel plus fluorouracil and cisplatin compared with cisplatin and fluorouracil in a phase III trial of advanced gastric or gastro-esophageal cancer adenocarcinoma: The V-225 Study Group. J Clin Oncol 2007;25(22):3205-3209.

CANCERELE INTESTINULUI SUBIREEPIDEMIOLOGIE Tumorile intestinului subire n totalitate reprezint 1-2% din toate neoplaziile gastrointestinale. Factorii de risc pentru cancerul intestinului sunt: sindromul Peutz-Jeghers (transformare malign 2-3%) sindromul Gardner boala Crohn neurofibromatoza [1]. HISTOLOGIE Marea majoritate a neoplaziilor intestinale este reprezentat de tumorile benigne (35%), restul cazurilor fiind adenocarcinoame (> 50%), limfoame (22%), tumori carcinoide (11%) i sarcoame (7%). Tumorile maligne sunt distribuite la nivel duodenal (25%), jejunal (27%) i ileal (48%). Adenocarcinoamele reprezint majoritatea tumorilor maligne ale intestinului subire, cu sediul prevalent la nivelul duodenului (35%) supraampulare, periampulare i subampulare i jejunului (39%). Tumorile carcinoide ale intestinului subire sunt privite ca o entitate separat (prezentat n capitolul Tumori endocrine) [2]. DIAGNOSTIC Elementele sugestive pentru diagnosticul clinic sunt: semne de ocluzie intestinal durere abdominal persistent mas abdominal palpabil hemoragii oculte n materiile fecale hemoragie digestiv de origine neclar (este adesea primul simptom) [3].

30

CAPITOLUL 11

Diagnosticul paraclinic este dificil, n absena semnelor radiologice de ocluzie intestinal, mai ales pentru tumorile primare jejunale sau ileale. STADIALIZARE Stadializarea carcinoamelor de intestin subire se face conform sistemului TNM UICC 1997, care a rmas nemodificat n noua ediie TNM AJCC/UICC 2002 (ediia a 6-a) [4]. TABEL 6. Clasificarea TNM AJCC/UICC 2002 a carcinoamelor de intestin subireT (tumora primar) Tx tumora primitiv nu este definit To fr evidena tumorii primare Tis carcinom in situ T1 tumora invadeaz lamina proprie sau submucoasa T2 tumora invadeaz musculara proprie T3 tumora ce depete musculara proprie, sau invadeaz submucoasa, sau trece n esutul perimuscular, neperitonealizat (mezenter/ retroperitoneu, cu extensie echivalent sau inferioar la 2 cm) T4 tumora ce perforeaz peritoneul visceral, invadeaz direct alte organe sau esuturi (inclusiv ansele intestinului subire), mezenterul, retroperitoneul (peste 2 cm), peretele abdominal (pe cale seroas) sau duodenul, inclusiv invazia pancreasului N (adenopatiile loco-regionale) Nx ganglioni limfatici regionali ce nu sunt definii No absena metastazelor n ganglionii regionali N1 metastaze la nivelul ganglionilor regionali M (metastazele la distan) Mx metastazele la distan nu sunt definite Mo absena metastazelor la distan M1 prezena metastazelor la distan pTNM Clasificarea patologic Categoriile pT, pN i pM corespund categoriilor T, N, M clinice. pNo - Examenul histologic al materialului de exerez dup limfadenectomia regional trebuie s cuprind cel puin 10 ganglioni. Gruparea pe stadii Stadiul 0 Stadiul I Stadiul II Stadiul III Stadiul IV Tis T1 T2-4 orice T orice T No No No N1 orice N Mo Mo Mo Mo M1

PROGNOSTIC Majoritatea cancerelor de intestin subire sunt diagnosticate n faze avansate de boal, datorit simptomatologiei nespecifice. n general, prognosticul nu este favorabil: dup extirparea chirurgical complet, supravieuirea global la 5 ani este de 25%.

CANCERELE DIGESTIVE

31

Stadiul bolii este cel mai important factor predictiv pentru supravieuire n adenocarcinoamele intestinului subire; ali factori prognostici adveri sunt vrsta (mai mare de 75 ani) i localizarea duodenal. Supravieuirea general la 5 ani este de 20% (65%, 48%, 35% i 4% pentru stadiile I, II, III, i respectiv IV) [5]. n limfoamele intestinului subire, tratamentul multimodal asigur o supravieuire global la 5 ani de 50%. n general, leiomiosarcomul prezint un prognostic mai favorabil dect adenocarcinomul, dup chirurgia cu intenie curativ supravieuirea la 5 ani fiind de 50-75%. n cazul rezeciilor paliative, supravieuirea la 5 ani este de 25%. Carcinoidele intestinului subire tind s prezinte o evoluie clinic indolent. Acestea rmn localizate la nivelul intestinului subire, sperana de via fiind asemntoare cu cea a populaiei generale. Extensia la ganglionii regionali n cazul tumorilor complet rezecabile comport o supravieuire la 5 ani de 80%. Aproximativ 50% din pacienii cu tumori nerezecabile i circa 30% din pacienii cu diseminri hepatice sunt n via la 5 ani. Odat cu apariia sindromului carcinoid, durata medie de supravieuire este de circa 3 ani [7]. EVOLUIE Adenocarcinoamele intestinului subire metastazeaz n ganglionii regionali i ulterior n ficat, plmn i os. Sarcoamele disemineaz hematogen la nivel pulmonar, hepatic, i mai rar n ganglionii limfatici regionali. Complicaiile mai frecvente sunt: ocluzia, invaginaia, perforaia intestinal i hemoragia. Sindromul carcinoid comport apariia unor episoade paroxistice de: astm bronic, fenomene vasomotorii i tulburri acute de tranzit [6]. PRINCIPII DE TRATAMENT Prima opiune terapeutic este rezecia chirurgical, cnd aceasta este posibil. Chimioterapia (CHT) se administreaz fr rezultate semnificative; radioterapia (RT) nu este utilizat n general. Tratamentul loco-regional: Chirurgia Chirurgia reprezint tratamentul de elecie i presupune rezecia segmentar cu margini largi a intestinului (> 10 cm proximal i distal), cu ablaia ganglionilor regionali i a mezenterului adiacent. n neoplaziile duodenale, se practic duodeno-cefalopancreatectomia. n localizarea ampular se practic o intervenie care s conserve pilorul, pentru a menine activitatea funcional a stomacului. Rolul chirurgiei de citoreducie tumoral (debulking) n formele local avansate de cancere intestinale rmne controversat.

32

CAPITOLUL 11

n prezena metastazelor hepatice, dup rezecia tumorii primare se poate recurge la metastazectomie, lund n consideraie posibilitatea ameliorrii simptomelor (scop paliativ) i eventual prelungirea supravieuirii. Ca i n alte neoplazii gastro-intestinale, chirurgia reprezint modalitatea principal de tratament i ratele de vindecare sunt proporionale cu posibilitatea de rezecie complet. Supravieuirea general la 5 ani n tumorile complet rezecate este de numai 20%. Ratele de supravieuire la 5 ani la pacienii cu leiomiosarcom (cea mai frecvent form de sarcom primar a intestinului subire) rezecat sunt de aproximativ 50% [7]. Tratamentul loco-regional: Radioterapia Radioterapia (RT) are indicaii clare (limitate) doar n limfoamele intestinului subire. Tratamentul sistemic: Chimioterapia Experiena utilizrii chimioterapiei n adenocarcinoamele intestinului subire este redus, motiv pentru care se prefer aplicarea principiilor valabile n tratamentul cancerelor de colon. n general, rezultatele sunt ns dezamgitoare. Cele mai utilizate citostatice sunt 5-fluorouracil (5-FU) i mitomicina C, ce au demonstrat un nivel cert, dei modest, de activitate. Asocierea la 5-FU a doxorubicinei, BCNU sau ciclofosfamidei nu a demonstrat o ameliorare substanial a rezultatelor.

Chimioterapia adjuvant nu se poate recomanda n adenocarcinoamele intestinului subire pe baza datelor obiective actuale. Chimioterapia adjuvant este indicat n cazul limfoamelor intestinale cu urmtorii factori de risc nefavorabili prezeni: histologia de limfom de nalt agresivitate (cu celule mari) mas abdominal de mari dimensiuni (diametru > 7 cm) stadiul avansat n clasificarea Ann Arbor

Se utilizeaz asociaiile chimioterapice utilizate n limfoamele maligne cu debut ganglionar (a se vedea capitolul Limfoame maligne non-hodgkiniene), cu supravieuiri la 5 ani ntre 40-50%. Nici n cazul leiomiosarcoamelor intestinale chimioterapia nu ntrunete suficiente argumente de eficacitate spre a fi recomandat de rutin. Chimioterapia se recomand n cazul tumorilor carcinoide n faz avansat, nerezecabile, n prezena a cel puin 4 elemente:afectare hepatic funcional prin progresia bolii tumora cu cretere rapid prezena de semne prognostice nefavorabile excreiei urinare de 5-HIAA mai mare de 150mg/zi

Asociaia citostatic cea mai eficace include: streptozocin, 5-FU, antraciclin.

CANCERELE DIGESTIVE

33

Eficacitatea terapiei cu IFN recombinat este redus (RR < 20%) dar este n msur s controleze satisfctor (40-50% cazuri) simptomatologia (diaree i flush cutanat) i s reduc chiar i secreia urinar de 5-HIAA [8]. STRATEGIA TERAPEUTIC Opiunile standard de tratament n neoplaziile intestinului subire variaz n funcie de stadiu i de histologia tumorii. Adenocarcinoame de mici dimensiuni (rezecabile) Opiunea standard este rezecia chirurgical radical. Adenocarcinoame nerezecabile / metastatice Se opteaz pentru: by-pass chirurgical al leziunii obstructive radioterapie (RT) paliativ tehnicile de radio-chimioterapie concomitent (CHT cu rol de radiosensibilizare) n curs de evaluare testarea de noi citostatice (ex. derivaii de camptotecin) n studii de faz I i II n boala metastatic Leiomiosarcoame Opiunile terapeutice sunt identice cu cele aplicabile n adenocarcinoame. n faa histologiei de leiomiosarcom intestinal se va avea n vedere i posibilitatea diagnosticului de tumor gastro-intestinal stromal (TGIS), motiv pentru care trebuie solicitat un examen imunohistochimic pentru depistarea expresiei proteinei c-kit. Limfoame localizate la peretele intestinal (IE) Opiunile terapeutice standard sunt: rezecia chirurgical singur cu prelevarea a minimum 12 ganglioni i examen histologic extemporaneu dac ganglionii sunt negativi (No) se poate recomanda chimioterapia opional; n cazul extensiei bolii la ganglionii regionali (N+) se recomand chimioterapia ca tratament de elecie; Limfoame avansate nerezecabile Se recomand: polichimioterapie radioterapie unii radioterapeui consider c RT ar reduce riscul recidivelor n patul tumoral Tumori gastro-intestinale stromale (TGIS) rezecabile Tratamentul standard este chirurgia radical:

34

CAPITOLUL 11

rezecie intestinal segmentar, cu excizia n bloc a oricrei structuri aderente, dar fr excizia extensiv a mezenterului (deoarece nu se cunoate riscul de metastazare ganglionar) Tumori gastro-intestinale stromale (TGIS) nerezecabile / metastatice Se pot avea n vedere urmtoarele opiuni terapeutice: by-pass chirurgical (paliativ) al leziunilor obstructive / nerezecabile rezecie paliativ RT paliativ CHT paliativ imatinib mesilat n TGIS metastatice (a se vedea capitolul Tumori gastrointestinale stromale). Boala recidivat n boala recidivat local se poate recomanda: chirurgia RT paliativ CHT paliativ

n adenocarcinoamele sau TGIS de intestin subire recidivate nu exist o chimioterapie considerat eficace. n limfoamele recidivate, chimioterapia rmne tratamentul principal.

includerea n studii clinice care s evalueze noi modaliti terapeutice precum chimio-radioterapia [6]. Bibliografie

1.

Zeh H III. Cancer of the small intestine. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1035-1048. 2. Serour F, Dona G, Birkenfeld S, et al. Primary neoplasms of the small bowel. J Surg Oncol 1992; 49(1):29-34. 3. Robustelli della Cuna G, Gennari L. Neoplasie dell apparecchio dirigente. n: Bonadonna G, ed. Medicina oncologica. Milano: Masson, 1999:907-913. 4. American Joint Committee on Cancer. Small intestine. In: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York: Springer, 2002:107-112. 5. Rose DM, Hochwald SN, Klimstra DS, et al. Primary duodenal adenocarcinoma: a ten-year experience with 79 patients. J Am Coll Surg 1996;183(2):89-96. 6. North JH, Pack MS. Malignant tumors of the small intestine: a review of 144 cases. Am Surg 2000; 66(1):46-51. 7. Coit DG. Cancer of the small intestine. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2001:1204-1216. 8. Donohue JH. Adenocarcinoma and other small intestinal malignancies. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:733- 745. 9. National Comprehensive Cancer Network. Small Intestine Cancer. In: NCCN Clinical practice guidelines in oncology, January 2007. www.nccn.org 10. Benson Al-B III. Carcinomas of the gastro-intestinal tract. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy. Philadelphia: Wolter Kluwer Lippincott, Williams & Wilkins, 2007: 269-270.

TUMORILE GASTRO-INTESTINALE STROMALE

CANCERELE DIGESTIVE

35

Tumorile gastrointestinale stromale (TGIS) sunt cele mai frecvente tumori mezenchimale care survin la nivelul aparatului digestiv (80%), reprezentnd circa 5% din toate sarcoamele de pri moi, dar numai 3% din tumorile gastrointestinale. nainte de apariia imunohistochimiei, majoritatea sarcoamelor cu celule fusiforme ale tubului digestiv erau clasificate ca leiomioame sau leiomiosarcoame (datorit similitudinii histologice cu muchiul neted) i, ocazional, ca tumori neurogene [1]. Iniial, termenul de TGIS a fost unul pur descriptiv, dezvoltat n 1983 de ctre Mazur i Clark pentru a defini neoplasmele gastrointestinale non-epiteliale care nu prezentau trsturi imunohistochimice de celule Schwann i nici caracteristici ultrastructurale specifice muchiului neted [2]. EPIDEMIOLOGIE Epidemiologia TGIS este incomplet cunoscut. Incidena este de aproximativ 11-15 cazuri/milion locuitori/an, cu o prevalen de 10-20 cazuri la un milion de locuitori. La momentul prezentrii, majoritatea pacienilor cu TGIS sunt n decada a cincea sau a asea de via, rareori, unele TGIS sunt diagnosticate la pacienii cu vrste mai mici de 40 ani (vrsta medie 66-69 ani). Nu este demonstrat nici o relaie de: ras, etnie, ocupaie sau distribuie geografic, dar exist o discret predominen masculin [3] HISTOLOGIE TGIS sunt tumori cu celularitate moderat sau bogat, morfologic heterogene, de la aspectul cu celule fusiforme (spindle-cell) la tipul epitelioid i variate forme mixte: forma fusiform (70-80%)celule alungite cu nucleu aplatizat i citoplasm bazofil sau eozinofil pot simula tumori de muchi neted sau tumori de teac neural pot prezenta vascularizaie bogat, hemoragii, hialinizare sau degenerescen mixoid

forma epitelioid (20-30%)celule rotunde sau poligonale cu nuclei rotunzi centrali sau excentrici; acestea pot prezenta mitoze dar tipic prezint o evoluie mai benign spre deosebire de varianta cu celule fusiforme [4]

Majoritatea TGIS se dezvolt din tunica extern muscular i din acest motiv sunt predominant exofitice (se dezvolt de-a lungul peretelui intestinal, protuznd n cavitatea abdominal). n tumorile mici, mucoasa suprajacent este frecvent intact, dar ulcerarea poate apare n cele mari, agresive. Agresivitatea TGIS a fost subestimat. Circa 50% din TGIS sunt metastatice sau clasificate cu risc crescut la momentul diagnosticului [8]. Invazia organelor de vecintate poate fi semnalat n 1/3 din cazuri. Metastazele sunt frecvente i pot fi observate n 50% din cazuri. Ficatul este cel mai frecvent afectat (65%), urmat de peritoneu (21%). Metastazele n ganglionii limfatici, pulmonare i osoase sunt considerate rare [10].

36

CAPITOLUL 11

Majoritatea pacienilor dezvolt recidive dup rezecia chirurgical complet. Sediile cele mai frecvente de recidiv sunt ficatul i peritoneul [5]. Biologie molecular TGIS definesc un grup distinct de tumori gastrointestinale cu originea n celulele interstiiale Cajal (CIC), care acioneaz ca reglatoare ale peristaltismului intestinal (rol de pace-maker). CIC exprim normal c-Kit (CD117) receptor tirozinkinazic tip III pentru factorul de cretere al celulei stem (SCF). Aproximativ 95% din TGIS prezint coloraie pozitiv pentru c-Kit (CD117), care reprezint cea mai bine definit caracteristic imunoreactiv a TGIS i le difereniaz de tumorile cu origine real n muchiul neted (ex. leiomioame i leiomiosarcoame) i de cele derivate din creasta neural (ex. schwanoame i neurofibroame) [6].c-Kit este o glicoprotein membranar care servete ca receptor pentru SCF i prezint activitate tirozinkinazic, corelat cu expresia receptorului de cretere a plachetelor (PDGF), factorul de stimulare a macrofagelor i ligandul FLT3. Funcia c-Kit este critic pentru funcionarea CIC ca i pentru precursorul celulelor hematopoietice, mastocite i celule germinale. SCF este responsabil pentru promovarea creterii tumorale i prevenirea morii celulare n multe din aceste neoplasme.

Imunocoloraia poate fi pozitiv i pentru ali markeri, incluznd: bcl-2 (80%), CD34 (70%), actina specific muscular (50%), actina muchiului neted (35%), proteina neural S-100 (10%) i desmina (5%). Totui, i alte tumori maligne (melanoamele maligne, seminoamele, sarcoamele i unele leucemii) pot exprima CD117. Din fericire, distincia dintre TGIS i acestea poate fi efectuat pe criterii histologice [7]. TGIS sunt caracterizate i prin mutaii la nivelul genei c-Kit, localizat pe braul lung al cromozomului 4 (4q11-q12), care codific un receptor tirozinkinazic implicat n transducerea semnalului biologic la nivel extracelular. Proto-oncogena c-KIT prezint un rol n dezvoltarea hematopoiezei normale, ca i n migrarea celulelor stem, fiind ex


Recommended