10/26/2012

1

Transmiterea şi procesarea semnalului în sistemul nervos

I.Transmiterea sinapticăTransmiterea sinaptică chimică

II. Transmiterea nonsinapticăT it h lă

Transmiterea sinaptică electricăTransmiterea sinaptică chimică

Transmiterea efapticăTransmiterea auto- paracrinăTransmiterea hormonală

Transmiterea sinaptică chimică

10/26/2012

2

I. Date generaleSNC - 1011 neuroni;

Transmiterea şi procesarea semnalului în sistemul nervos

SNC - 1011 neuroni;- 1000 sinapse/neuron

lt i d i- neuron=microprocesor ?- alte mecanisme de comunicare

Transmiterea şi procesarea semnalului în sistemul nervos

Repere istoriceL Galvani electricitatea animală1797L.Galvani- electricitatea animală

A.Volta-bateria electrică 1800

1820H C Oersted electromagnetism

1797

1820H.C.Oersted-electromagnetism

10/26/2012

3

Transmiterea şi procesarea semnalului în sistemul nervos

Repere istorice

Otto Loewi-1920- Ach

C l K S i C ti H 1939

Ch. Sherrington – 1897, Sinapsa

Cole K. S şi Curtis.H -1939impedanţa electrică, giant axonHodkin A.L. & Huxley A.F.1939,PA/Na

Sinapsa chimicăSegment presinaptic

E

AGONIŞTI

ANTAGONIŞTI

Celulă Sinapsă excitatorie

Sinapsă inhibitorie

glială

Segment postsinaptic

10/26/2012

4

Neurotransmiţători cu moleculă mică şi enzimele lor de biosinteză

NeurotNeurotransmiransmiţătorţător Enzime Enzime Activitate Activitate

ACETIL COLINĂACETIL COLINĂ Colin acetiltransferazăColin acetiltransferază Specifică Specifică

AMINE BIOGENEAMINE BIOGENE

D i ăD i ă Ti i hid il ăTi i hid il ă S ifi ăS ifi ăDopamină Dopamină Tirozin hidroxilazăTirozin hidroxilază SpecificăSpecifică

Epinefrină Epinefrină Tirozin hidroxilază şi Tirozin hidroxilază şi dopamin b hidroxilazădopamin b hidroxilază

Norepinefrină Norepinefrină Tirozin hidroxilază şi Tirozin hidroxilază şi dopamin b hidroxilazădopamin b hidroxilază

SpecificăSpecifică

Serotonină Serotonină Triptofan hidroxilazăTriptofan hidroxilază SpecificăSpecifică

Histamină Histamină Histidin decarboxilazăHistidin decarboxilază Specificitate incertăSpecificitate incertă

AMINOACIZI AMINOACIZI

GABAGABA Glutamat decarboxilazăGlutamat decarboxilază Specificitate probabilăSpecificitate probabilă

Glutamat Glutamat Enzime din Enzime din metabolismul general metabolismul general

Cale specifică Cale specifică nedeterminatănedeterminată

Glicină Glicină Enzime din Enzime din metabolismul generalmetabolismul general

Cale specifică Cale specifică nedeterminatănedeterminată

Peptide cerebrale neuroactive clasificate după localizarea tisulară

Categoria Categoria Peptide Peptide

HORMONI ELIBERATORI HORMONI ELIBERATORI HIPOTALAMICIHIPOTALAMICI TRH, GnRH, Somatostatin, CRH, GHTRH, GnRH, Somatostatin, CRH, GH--RHRH

HORMONI NEUROHIPOFIZARIHORMONI NEUROHIPOFIZARI Vasopresină, OxitocinăVasopresină, Oxitocină

PEPTIDE HIPOFIZAREPEPTIDE HIPOFIZARE ACTH, BACTH, B--endorfină, Aendorfină, A--MSH, Prolactină, MSH, Prolactină, LH, GH, TSHLH, GH, TSH

PEPTIDE GASTROINTESTINALEPEPTIDE GASTROINTESTINALE

VIP, CCK, Gastrină, Neurotensină, MetVIP, CCK, Gastrină, Neurotensină, Met--Enkefalină, LeuEnkefalină, Leu--Enkefalină, SP, Enkefalină, SP, Insulină, Glucagon, Bombezină, Insulină, Glucagon, Bombezină, Secretină, SST, TRH, MotilinăSecretină, SST, TRH, Motilină

PEPTIDE CARDIACEPEPTIDE CARDIACE PANPAN

ALTELE ALTELE

Angiotensina II, Bradikinină, Angiotensina II, Bradikinină, Calcitonină, CGRP, NPYY, Galanină, Calcitonină, CGRP, NPYY, Galanină, Substanţa K (Neurokinina A), Peptide Substanţa K (Neurokinina A), Peptide de somnde somn

10/26/2012

5

Sinapsa colinergică

Receptori colinergici.

NicotiniciAg.nicotinaAtg. d-tubocurarina

MuscariniciAg.muscarina, pilocarpinaAtg. atropina

Ag.oxotremorinaAtg. propilbenzilcolina

Nicotinici musculariAg.feniltrimetilamoniuAtg. d-tubocurarina

Nicotinici neuronaliAg.dimetilfenilpiperazina

citisinaAtg. trimetafan, bungarotoxin

embrionar(α1)2βγδ nicotinici

linicotinici

limuscariniciM

jonctional(α1)2βεδ

neuronaliα 2-10

neuronaliβ2-5

M1-5

10/26/2012

6

R. MUSCARINICI

Muscarinici M1pirenzepin

Muscarinici M2metoctraminămetoctramină

Muscarinici M3hexahidrosiladifenidol

Muscarinici M4himbacină

Muscarinici M5?

I. Distribuţia periferică

Distribuţia receptorilor colinergici

- m.scheletic (N)- s n v (N+M)

II. Distribuţia centrală – SNC (N+M)

III. Alte roluriorgs. unicelulare orgs. pluricelulare

dezvoltarediferenţiere

10/26/2012

7

Receptorii nicotinici musculari embrionarit tă f ţ fib i l

I.Distribuţia receptorilor colinergici

- pe toată suprfaţa fibrei musculareneinervată sau denervată- au o rată mare a turnoverlui

Receptorii nicotinici musculari joncţionaliReceptorii nicotinici musculari joncţionali- la nivelul joncţiunii neuromusculare- au o rată mică a turnoverlui

Receptorii nicotinici neuronaliI.Distribuţia receptorilor colinergici

- sp.şi psp.din creasta neurală,i ă i id i

Receptorii muscarinici neuronali

- gg. postsinp. sp.,psp. şi MS.au proprietăţi identice

- postgg psp - m n visceral miocardpostgg.psp. m.n.visceral, miocardglande secretorii

- postgg.sp.- piloerecţie, sudoraţie

10/26/2012

8

II.Distribuţia receptorilor colinergici-interneuronilor-corpul striat- controlul motor extrapiramidal şi memorie-neuronilor de proiecţie: din nc.bazali,conectati cu hipocampusulbulbul olfactiv şi cortex.(Meynert- b. Alz.

- cel. Renshaw

-din tr.cerebral, conectati cu talamusul,nc. interpeduncular,coliculii. sup

Sistemul Colinergic (Neurochemistry of Consciousness. Neurotransmitters in mind by Elaine Perry,Heather Ashton, Allan Young. John Benjamins BV. 2002)

10/26/2012

9

Transportor de colina

Transportor Transportor vezicular de ACh

Muscarinici carbacholedrofoniu

Sinapsa Colinergica

Nicotinici musc.suxametoniu

Muscarinici atropina

ACh

h

vesamicolACh

Colina

ChAT

Nicotinici nn.lobelina

suxametoniu

Nicotinici musc.D-tubocurarina

M.Gravis ?...

ACh

fizostigmina

hemicolinium

AChAch

AChE

Colina + Ac-Colina + Ac -

AcCoANicotinici nn.hexametoniu

BNCh 188

PPSI poate fi mediat de DOPA şi NA eliberate de interneuroni sub acţiunea Ach, şi poate fi blocat de antagonişti alfa adrenergici. PPSI poate avea parametrii dinamici asemănători PPSE

10/26/2012

10

Trasportor de colina (ChT)

- 13 segmente transmembranare - grad mare de conservare filogenetică

- in neuron Na dependent situsuri de- in alte ţesuturi, (Km=10-100µ mol/L)

- in neuron, Na dependent, situsuri de fosforilare, (Km= 1-5 µ mol/L)

- co-localizat în membr. veziculară cu VAchT şi în membrana sinaptică

Trasportor de colina (ChT)

- blocarea endocitozei colinei - nr. şi activităţii ChT din membrana sinaptică

- stimularea sintezei şi elib. ACh - nr. şi activităţii ChT din membrana sinaptică

- captarea Ch = factor de control al biosintezei şi eliberării ACh

- tratamentul cu hemicolină

10/26/2012

11

Transportor vezicular de acetilcolina (VAChT)

- 12 segmente transmembranare

- gena localizată pe Cr.X in apropierea genei de sinteza a ChAT

- este un antiporter H+ / ACh, ATP depentent

- este inhibat selectiv de vesamicol

depentent

Acetilcolinesteraza (AChE) -Este un important factor de controlal transmiterii sinaptice

- animale knock out prezinta un tremor continuu, dezvoltare deficitară, disfuncţii neurologice

I hibit i AChE i l i-Inhibitori AChE: sarinul, compuşi organofosforici induc fibrilaţii musculare, blocarea activităţii musculare

10/26/2012

12

Acetilcolinesteraza (AChE) -succinilcolina blocant muscular competitiv - miorelaxant

i i- anticolinesteraze - tratament pentrumiastenia gravis, B.Alzhaimer

-inhibitori reversibili: edrofonium, galaminagalamina

sinapsa noradrenergică

10/26/2012

13

Sinapsa noradrenergica

Subtipuri de receptori α1-adrenergici

α1A α1B α1DAminoacizi 430-476 515 560Cromosom 8 5 20Cale efectoare ↑Ca2+, PKC ↑Ca2+, PKC ↑ Ca2+, PKC

Distributie inimă ficat splină rinichi aortaDistributie inimă, ficat, splină, rinichi, aorta,cerebellum, creier fetal cortex cerebral

cortex cerebral, vase sangvase sanguine

10/26/2012

14

Subtipuri de receptori α2-adrenergici

α2A α2B α2C

Aminoacizi 450 450 461Cromosom 10 2 4Cale efectoare ↓cAMP ↓cAMP ↓cAMPDistribution pancreas, ficat, inimă,plămân

intestin subţire, talamus aorta, hipocampuslocus ceruleus bulb olfactiv,

hipocampus

Subtipuri de receptori β-adrenergici

β1 β2 β3

Aminoacizi 477 413 402/408

Cromosom 10 5 8

Cale efectoare cAMP cAMP cAMP

Distributie inimă, rinichi, plămân,ficat creier,cortex cerebral cerebellum ţesut adiposcortex cerebral, cerebellum, ţesut adiposhipotalamus hipocampus,

cortex cerebral,muschi neted,bulb olfactiv

10/26/2012

15

Sistemul Noradrenergic (Neurochemistry of Consciousness. Neurotransmitters in mind by Elaine Perry,Heather Ashton, Allan Young. John Benjamins BV. 2002)

Caracteristici ale şoarecilor knockoutpentru receptori catecolaminergici

Knockout FenotipReceptor adrenergic 1A Scăderea presiunii arterialeReceptor adrenergic 1B Scăderea presiunii arteriale şi a răspunsului la

stimulenţii SNCReceptor adrenergic 1D Scăderea presiunii arteriale

Receptor adrenergic 2A Creşterea activităţii simpatice, tahicardieReceptor adrenergic 2B Scăderea răspunsului vasoconstrictor la

agoniştii α2R t d i 2C Fă ă f ti id tReceptor adrenergic 2C Fără un fenotip evidentReceptor adrenergic β1 Majoritatea mor prenatal

Receptor adrenergic β2 Modificări de tonus vascular şi de metabolism energetic în stres

Receptor adrenergic β3 Modificarea concentraţiilor de leptină şi insulină după tratamentul cu agonişti

10/26/2012

16

Modularea chimică

Sistemul dopaminergic

Dopamine transporters in the cortex are concentrated in cingulate and medialprefrontal regions.While cholinergic and noradrenergic systems are said to and noradrenergic systems are said to be involved in ‘low level’ aspects of attention (e.g. Attentional orienting),the dopaminergic system contributes to motivated behaviours and is said to be associated with more ‘executive’ aspects of attention such as attentional set-shifting or workingmemory. It has recently been suggested that dopamine rather than signalling

10/26/2012

17

Sistemul Dopaminergic (Neurochemistry of Consciousness. Neurotransmitters in mind by Elaine Perry,Heather Ashton, Allan Young. John Benjamins BV. 2002)

sinapsa glutamatergică

10/26/2012

18

Sinapsa glutamatergica

Transportori sinaptici

10/26/2012

19

sinapsa GABAergică

BenzodiazepinesNonbenzodiazepine(Zolpidem)BarbituriceMethaqualoneBaclofenMuscimolProgabideTiagabine

BicucullineMetrazolFlumazenil

10/26/2012

20

Transmiterea şi procesarea semnalului în sistemul

nervosII. Transmiterea nonsinapticăTransmiterea hormonală

Transmiterea efapticăTransmiterea auto- paracrină

Un model tridimensionalal sinapsei electrice:

A. Secţiune prin sinapsă. Fiecare din cele două membrane conţine câte ţo jumătate din canalul sinaptic.

B.Conformaţia conexonului variază cu starea închis/deschis.

10/26/2012

21

Transmitere efaptică

Myoclonus of peripheral origin: two case reports.Tyvaert L, Krystkowiak P, Cassim F, Houdayer E, Kreisler A, Destée A, Defebvre L. Mov Disord. 2009 Jan 30;24(2):274‐7

Bilateral processing in chemical synapses with electrical 'ephaptic' feedback: a theoretical model. Savtchenko LP. Math Biosci. 2007 May;207(1):113‐37. Epub 2006 Oct 7.PMID: 17112549

Rhythmic neuronal discharge in the medulla and spinal cord of fetal rats in the absence of synaptic transmission. Ren J, Momose‐Sato Y, Sato K, Greer JJ. J Neurophysiol. 2006 Jan;95(1):527‐34. Epub 2005 Sep 7

10/26/2012

22

+++

+++

Axon hillock

Neuron presinaptic

++

++

Neuron presinaptic

Neuron postsinaptic

Modularea transmiterii semnalului

10/26/2012

23

Componenta tComponenta trigger rigger si de conduceresi de conducere

Canale de Na+ voltaj- dependenteModularea activităţii

Na+receptor RACK

Gk

PLC

PKC activ

PKC inactiv

PInhibarea C Na incetinirea inactivării

Na1.8- PGE2 AMPC, efect opusTTX rezistent

[Ca2+]Ptdins(4,5)P2

DAG

Dopamina,D1,AMPc,PKA

Alţi modulatori

Muscarina Ach-PLC

Cocaina efectul DA

Fosfataza 1,2aCalcineurina

Defosforilare