DERIVAŢII CICLOPENANTANPERHIDROFENANTRENEI(COMPUŞI STEROIZI)

perhidrofenantren ciclopentan

Scheletul comunal steroizilor

X = OH; OR; = O

Holesterina Ergosterina

Calciferoli (Vit.D2, -ergocalciferol) Oxidevit

1

SINTEZA VITAMINEI D2 (ERGOCALCIFEROLEI)

ergosterină lumisterină

tahesterină previtamina D2

Ergocalciferol (Vitamina D2)

Colecalciferol (Vitamina D3) Calcifediol Alfacalcidol Calcitriolul

2

Tachysterol Dihidrotachysterol

25-Hidroxidihidrotachysterol

Dihydrotachysterol (DHT) Calciproteina (Calcipotriol)

INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE ALE VIT. D

Retinoizii pot provoca hipercalciemie prin creşterea activităţii

osteoblastice;

Diureticele tiazidice pot provoca o hipercalciemie;

Antiestrogenii - osteoliză neoplazică;

Teofilina – creşte calciemia;

Medicamentele, care au un efect hipocalcemiant sunt antagonişti ai

vitaminei D;

Furosemid – creşte calcituria;

betablocante – efect hipocalcemiant;

corticosteroizii reduc absorbţia intestinală a calciului.

CARDENOLIDE

inel -lactonic

3

aglicon

Hidraţii de carbon, care intră în componenţa glicozidelor cardiotonice

D-glucoza L -ramnoza Digitaloza

D-digitoxoza D-cimaroza L-oleandroza

DIGITOXINUM

GITOXINUM

4

DIGOXINUM

ACETILDIGITOXINĂ

CELANIDUM

aglicona digoxigenină

5

GLICOZIDE PRIMARE

Denumirea R1 R3 R5 R10 R11 R12 R16 R17

Purpurea Glicozida A H DDDG H CH3 H H H

Purpurea Glicozida B H DDDG H CH3 H H OH

Lanatozida A H DDAG H CH3 H H H

Lanatozida B H DDAG H CH3 H H OH

Lanatozida C H DDAG H CH3 H OH H

D = Digitoxoza, A = Acetidigitoxoza, G = Glucoza

Cardenolide

bufadienolide

GLICOZIDE SECUNDARE ŞI DE SEMISINTEZĂ

Denumirea R1 R3 R5 R10 R11 R12 R16 R17

Digitoxina H DDD H CH3 H H HGitoxina H DDD H CH3 H H OH

6

Acetildigitoxina H DDA H CH3 H H HAcetilgitoxina H DDA H CH3 H H OHAcetildigoxina H DDA H CH3 H OH HDigoxina H DDD H CH3 H OH HStrofantozida K H CGG OH CHO H H HStrofantina K H CG OH CHO H H HStrofantozida g OH R OH CH2OH OH H HScilarena A H RG 4=5 CH3 H H HProscilaridina A H R 4=5 CH3 H H H

C = Cimaroza, R = Ramnoza

OBŢINEREA GLICOZIDELOR CARDIOTONICE PRIN SEMISINTEZĂ:

12--hidroxilare

DIGITOXINA

DIGOXINA

OPTIMIZAREA ABSORBŢIEI ORALE A DIGOXINEI ŞI GITOXINEI:

a) DIGOXINA (abs.60-70%)

7

4-acetil-digoxina (abs. 80-85 %)

b) DIGOXINA (abs.60-70%)

4-meitil-digoxina (abs. 90%)

c) GITOXINA PENGITOXINA

Semisinteza bufadienolidelor:

8

MEPROSCILARINA

INSTABILITATEA CARDENOLIDELOR:

IZOCARDENOLIDA

GLICOZIDELE STROFANTULUI

STROFANTINUM K

9

GLICOZIDELE LĂCRĂMIOAREICORGLICON

TINCTURA CONVALLARIAE

Convalatoxină

Identificarea glicozidelor cardiotonice

I. Reacţii la ciclul steroidica)Reacţia Liberman-Burhardt

b)Reacţia Rozenheim

10

II. Reacţiile la ciclul lactonic pentagonal cu o dublă legătură în poziţia α-βa) Reacţia Legal

b) Reacţia Baliet

c) Reacţia Raimond

d) Reacţia Chede

III. Identificarea componenţei glucidice1) Reacţia Cheler-Chiliani

2) Reacţia Pezeţ

Furfurol Antrona 10-furfurilidenantron

Metodele de dozare a glicozidelor cardiotonice

1. Metoda biologica2. Spectrofotometria UV3. Fotocolorimetria4. Metode cromatografice5. Metoda fluorimetrica

RELAŢII STRUCTURĂ-ACTIVITATE PENTRU GLICOZIDE CARDIOTONICE

Acţiunea farmacologică se datoreşte agliconei,

Prezenţa inelelor lactonice nesaturate la C17, orientate faţă de inelul D, este indispensibilă pentru activitatea cardiotonică.

11

Saturarea dublelor legături sau deschiderea acestor cicluri (la hidroliză) suprimă acţiunea farmacodinamică.

Sub influenţa fermenţilor sau a unor agenţi chimici inelul lactonic poate trece în poziţia 17 şi acest proces este însoţit de pierderea activităţii fiziologice:

poziţia a inelului lactonic (forma activă) poziţia (forma inactivă)

Glicozidele care conţin grupa formil la C10 au acţiune mai rapidă şi de durată mai scurtă. Celelalte, care conţin la C10 un metil angular, fixându-se ireversibil pe fibra miocardică, au o acţiune mai lentă şi se acumulează.

Introducerea dublei legături la C8-C9 duce la pierderea activităţii cardionice.

Datorită prezenţei inelului lactonic cardenolidele sînt instabile în mediul alcalin.

Nucleul steroidic şi gruparea OH din poziţia 14 sunt absolut indispinabile pentru activitatea cardiostimilantă.

Anelarea nucleelor trebuie să fie : A/B cis; B/C trans; C/D cis. Anelarea C/D cis este specifică acestei clase şi explică specificitatea faţă de miocard.

Gruparea lactonică nesaturată din poziţia 17 creşte efectul cardiotonic. Dacă aceasta se pierde la prelucrare (extracţie, separare, modulări structurale) acţiunea scade foarte mult.

Catena glicozidică din poziţia 3 este importantă pentru proprietăţile biofarmaceutice : solubilitate, absorbţie, transport, distribuţie, pătrundere în celulă, precum şi pentru fixarea pe miocard.

Toţi ceilalţi substituenţi de pe nucleul steroidic influenţează proprietăţile biofarmaceutice

12