Post on 31-Dec-2014
description
transcript
11/06/08
1
Raţionament
Conştiinţa de sine?
Neuroştiinţe
ReflexInstinct
Motivare
Timp geologic
Nevertebrate
Tactism Reflex
Vertebrate
11/06/08
2
Biologia moleculară a excitabilităţii
Excitabilitate
ExcitabilitateExcitabilitate -- capacitatea capacitatea pp((condiţiacondiţia) unui sistem viu de ) unui sistem viu de a captaa captasemnalesemnale specificespecifice, ca formă de , ca formă de actualizare a informaţieiactualizare a informaţiei,, necesare necesare organizării lui întru adaptabilitateorganizării lui întru adaptabilitate şşiiorganizării lui întru adaptabilitate organizării lui întru adaptabilitate şşi i continuitatecontinuitate
11/06/08
3
Relaţia semnal - stimul
receptorsemnal stimul?
Interacţiunea stimul - receptor
Interacţiunea stimul - receptor
rfizic
stimul
c e
p t o
?chimic
fizic
răspuns
R e
11/06/08
4
De la transport ionic membranar la comportament
11/06/08
5
lipide
Monostrat fosfolipidic
Bistrat lipidicp
Apa
11/06/08
6
moleculă proteicămoleculă lipidică
11/06/08
7
11/06/08
8
C l i i
Sistemul de transport ionic membranar (STIM)
- Canale ionice
- Pompe ionice
- Transportori ionici
Canale ionice
- controlate (gated) de voltaj
Canale ionice controlate (gated)
- controlate (gated) – de voltaj- controlate (gated) – de mediator- controlate (gated) – mecanic
Canale ionice fără poartă necontrolate (nongated)
11/06/08
9
Canale ionice fără poartăCanale ionice fără poartă necontrolate (nongated)
Semnificatie fiziologicaSemnificatie fiziologica
11/06/08
10
Canale ionice cu poartăCanale ionice cu poartă controlate (gated)
Voltaj dependenteVoltaj dependente
11/06/08
11
Canale ionice cu poartăCanale ionice cu poartă controlate (gated)
Controlate chimicControlate chimic
Canale ionice – Ach
11/06/08
12
Schema generala a receptorului de NMDANMDA – N-metil-D-aspartat; PCP- fenciclidina; MK-801 - dizocilpina
Kai
nat
K
ain
at
00
00 n
M, C
A3
nM
, CA
3
KK 2020B
icu
culină
Bic
ucu
lină
20
20 µµ
M, C
A3
M, C
A3
CONTROLCONTROL CRICRIZĂ EVOCATĂ CRIZĂ SPONTANĂZĂ EVOCATĂ CRIZĂ SPONTANĂ
BB 22
Bicuculina
11/06/08
13
Canale ionice cu poartăCanale ionice cu poartă controlate (gated)
Controlate mecanicControlate mecanic
intracelular
situs de ancorare
STIM
extrcelular
membrană celulară
proteină fibrilară
membrană celulară
intracelular
11/06/08
14
situs de ancorareextrcelular
STIM
membrană celulară
poartăproteină fibrilară
intracelular
Canale de potasiu
4-amino-piridină
Tetraetilamoniu
Glibenclamidă
Nifedipină
Nimodipină
Verapamil
Omegaconotoxină
Bepridil
Efonidipină
Canale de calciu Canale de sodiu
Dizociplină
Feniciclidină
Analogi de
Fenciclidină
Analogi de tedisamil
Alfa-dendrotoxină
Charybdotoxină
Englitazonă
Nicardipină
Fenciclidină
Dopamina
Mibefradil
Nichel, cesiu
Cadmiu, lantan
Ceriu
Zonisamid
tedisamil
Difgenilamină 2 carboxilat
g
Azimilida
Dimetilsulfoxid
Dizocilpină
NitrendipinăClordiazepoxid
Penfluridol
Flunorizină
Blocanţi decanale ionice
11/06/08
15
particularităţi funcţionale
POMPE IONICE
t t ti i i l i- transport activ-ioni, mol. organice- implică reacţii enzimatice- rată mică de transport
clasificare
POMPE IONICE
ti P- tip P
tip ABC
- tip F- tip V
- tip ABC
11/06/08
16
Na+, K+, H+, Ca++Molecule mici
citosol
P ti F i P ti ABCPompe tip P Pompe tip F şi tipV
Pompe tip ABC (transporteri)
POMPE IONICEtip P
P N K- Pompa Na-K- Schatzmann 1953 glicozide cardiace- Skou, 1957 ATP-aza activata de Na şi K
1977, PN
11/06/08
17
situs oubaina
gradient electrochimic
gradient electrochimic
citosol
citosol
extracelular
ROL
11/06/08
18
POMPE IONICEtip P
Pompa Ca
EEExxxtttrrraaaccceeelll AAA
Pompa de Ca
SSSiiittt ddd lll CCC 222+++
IIInnntttrrraaaccceeelll...
NNN
CCC
SSSiiitttuuusss dddeee llleeegggaaarrreee aaa CCCaaa222+++
SSSiiitttuuusssuuulll AAATTTPPP---aaazzzeeeiii CCCaaalllmmmoooddduuullliiinnnăăă
SSSiiitttuuusssuuulll dddeee llleeegggaaarrreee aaa AAATTTPPP
11/06/08
19
POMPE IONICE- tip F- sintetizează ATP pe baza gradientului de Hbaza gradientului de H
- tip V intoduc H in lisosomi si vezicule sinapticevezicule sinaptice
11/06/08
20
POMPE IONICEtip ABC
Transportori ionici
- Na/Ca - Na/H
- Cl/HCO3 -- Na/ aa, Na/G - Na/HCO3
3- Na/K/2Cl - K/Cl
11/06/08
21
3Na+
K+
H+
H+
Ca2+
POMPE
K+
TRANSPORTORI
Cl-
Ca2+
K+
Cl-
Cl-
AA
Na+
CANALE
Componentele sistemului de transport ionic membranar.
Distribuţia sarcinilor electrice
11/06/08
22
Valorile concentraţiilor ionice şi apotenţialului Nernst în celula nervoasă
IIIooonnn CCCooonnnccceeennntttrrraaaţţţiiieeeeeexxxtttrrraaaccceeellluuulllaaarrrăăă
(((mmmMMM)))
CCCooonnnccceeennntttrrraaaţţţiiieee iiinnntttrrraaaccceeellluuulllaaarrrăăă
(((mmmMMM)))
PPPooottteeennnţţţiiiaaalll NNNeeerrrnnnsssttt (((mmmVVV)))
KKK+++ 555 111444000 –––888999...000000000222111888999333 CCClll--- 111111000 111000 666444 000444555666555000111444CCClll 111111000 111000 666444...000444555666555000111444 NNNaaa+++ 111444555 111000 777111...444222444111333222111444
Ec. Goldman
Ec. Nerst
11/06/08
23
Potenţial de acţiune
0
m
V PAPA
NaNa++
KK++
50 KK
+20
repolarizaredepolarizare
- 60
Pm
(m
V)
repolarizaredepolarizare
depolarizare
timp (ms)
Variaţia potenţialului de membrană în raport cu activitatea celulei nervoase
hiperpolarizare repolarizare
11/06/08
24
I. Date generaleSNC - 1011 neuroni;
Transmiterea şi procesarea semnalului în sistemul nervos
SNC - 1011 neuroni;- 1000 sinapse/neuron - alte mecanisme de comunicare- neuron=microprocesor ?
11/06/08
25
Transmiterea şi procesarea semnalului în sistemul nervos
Repere istoriceL Galvani 1791 97 electricitateaL.Galvani 1791- 97-electricitatea
animală
J.Bernstein- potential bioelectric A.Volta-bateria electrică
Ch Sh i t 1897 Si
Otto Loewi-1920- Ach
Cole şi Curtis -1939, Hodkin&KatzCh. Sherrington 1897- Sinapsa
Hodkin & Katz- 1949- PA / Na
11/06/08
26
Componenta tComponenta trigger rigger si de conduceresi de conducere
model tridimensionalal sinapsei electrice:
A. Secţiune prin sinapsă Fiecare
Transmiterea sinaptică electrică
sinapsă. Fiecare din cele două membrane conţine câte o jumătate din canalul sinaptic.
B ConformaţiaB.Conformaţia conexonului variază cu starea închis/deschis.
C. Semnificaţiefuncţională ?
11/06/08
27
Neurotransmiţători cu moleculă mică şi enzimele lor de biosinteză
TransmiTransmiţătorţător Enzime Enzime Activitate Activitate
Acetil colinăAcetil colină Colin acetiltransferazăColin acetiltransferază Specifică Specifică
Amine biogeneAmine biogene
D i ăD i ă Ti i hid il ăTi i hid il ă S ifi ăS ifi ăDopamină Dopamină Tirozin hidroxilazăTirozin hidroxilază SpecificăSpecifică
Epinefrină Epinefrină Tirozin hidroxilază şi Tirozin hidroxilază şi dopamin b hidroxilazădopamin b hidroxilază
Norepinefrină Norepinefrină Tirozin hidroxilază şi Tirozin hidroxilază şi dopamin b hidroxilazădopamin b hidroxilază
SpecificăSpecifică
Serotonină Serotonină Triptofan hidroxilazăTriptofan hidroxilază SpecificăSpecifică
Histamină Histamină Histidin decarboxilazăHistidin decarboxilază Specificitate incertăSpecificitate incertă
Aminoacizi Aminoacizi
GABAGABA Glutamat decarboxilazăGlutamat decarboxilază Specificitate probabilăSpecificitate probabilă
Glutamat Glutamat Enzime din Enzime din metabolismul general metabolismul general
Cale specifică Cale specifică nedeterminatănedeterminată
Glicină Glicină Enzime din Enzime din metabolismul generalmetabolismul general
Cale specifică Cale specifică nedeterminatănedeterminată
Peptide cerebrale neuroactive clasificate după localizarea tisulară
Categoria Categoria Peptide Peptide
Hormoni eliberatori hipotalamiciHormoni eliberatori hipotalamici TRH, GnRH, Somatostatin, CRH, GHTRH, GnRH, Somatostatin, CRH, GH--RHRH
Hormoni neurohipofizariHormoni neurohipofizari Vasopresină, OxitocinăVasopresină, OxitocinăHormoni neurohipofizariHormoni neurohipofizari Vasopresină, OxitocinăVasopresină, Oxitocină
Peptide hipofizarePeptide hipofizare ACTH, BACTH, B--endorfină, Aendorfină, A--MSH, Prolactină, MSH, Prolactină, LH, GH, TSHLH, GH, TSH
Peptide gastrointestinalePeptide gastrointestinale
VIP, CCK, Gastrină, Neurotensină, MetVIP, CCK, Gastrină, Neurotensină, Met--Enkefalină, LeuEnkefalină, Leu--Enkefalină, SP, Enkefalină, SP, Insulină, Glucagon, Bombezină, Insulină, Glucagon, Bombezină, Secretină, SST, TRH, MotilinăSecretină, SST, TRH, Motilină
Peptide cardiacePeptide cardiace ANFANF
Altele Altele
Angiotensina II, Bradikinină, Angiotensina II, Bradikinină, Calcitonină, CGRP, NPYY, Galanină, Calcitonină, CGRP, NPYY, Galanină, Substanţa K (Neurokinina A), Peptide Substanţa K (Neurokinina A), Peptide de somnde somn
11/06/08
28
Sinapsa chimicăSegment presinaptic
EAGONIŞTI
ANTAGONIŞTI
Segment postsinaptic
Sinapsă excitatorie
Sinapsă inhibitorie
sinapsa colinergică
11/06/08
29
Receptori colinergici.
NicotiniciAg.nicotinaAtg. d-tubocurarina
MuscariniciAg.muscarina, pilocarpinaAtg. atropina
Ag.oxotremorinaAtg. propilbenzilcolina
Nicotinici musculariAg.feniltrimetilamoniuAtg. d-tubocurarina
Nicotinici neuronaliAg.dimetilfenilpiperazina
citisinaAtg. trimetafan, bungarotoxin
embrionar(α1)2βγδ nicotinici
neuronalinicotinici
limuscariniciM1 5
jonctional(α1)2βεδ
neuronaliα 2-10
neuronaliβ2-5
M1-5
R. MUSCARINICI
Muscarinici M1pirenzepin
Muscarinici M2metoctraminămetoctramină
Muscarinici M3hexahidrosiladifenidol
Muscarinici M4himbacină
Muscarinici M5?
11/06/08
30
I. Distribuţia periferică
Distribuţia receptorilor colinergici
- m.scheletic (N)- s n v (N+M)
II. Distribuţia centrală – SNC (N+M)
III. Alte roluriorgs. unicelulare orgs. pluricelulare
dezvoltarediferenţiere
Receptorii nicotinici musculari embrionarit tă f ţ fib i l
I.Distribuţia receptorilor colinergici
- pe toată suprfaţa fibrei musculareneinervată sau denervată- au o rată mare a turnoverlui
Receptorii nicotinici musculari joncţionaliReceptorii nicotinici musculari joncţionali- la nivelul joncţiunii neuromusculare- au o rată mică a turnoverlui
11/06/08
31
Receptorii nicotinici neuronaliI.Distribuţia receptorilor colinergici
- sp.şi psp.din creasta neurală,i tăţi id ti
Receptorii muscarinici neuronali
- gg. postsinp. sp.,psp. şi MS.au proprietăţi identice
- postgg psp - m n visceral miocardpostgg.psp. m.n.visceral, miocardglande secretorii
- postgg.sp.- piloerecţie, sudoraţie
II.Distribuţia receptorilor colinergici-interneuronilor-corpul striat- controlul motor extrapiramidal şi memorie-neuronilor de proiecţie: din nc.bazali,conectati cu hipocampusulbulbul olfactiv şi cortex.(Meynert- b. Alz.
- cel. Renshaw
-din tr.cerebral, conectati cu talamusul,nc. interpeduncular,coliculii. sup
11/06/08
32
Transportor de colina (ChT)
Transportor vezicular ACh (VAchT)
Sinapsa Colinergica
ACh
ACh
ACh
Colina
( )
vesamicol
ChAT
AChE
ACh
ACh Colina + Ac-
Colina
AcCoA
fisostigmina hemicolinium
Trasportor de colina (ChT)
- 13 segmente transmembranare d d- grad mare de conservare
filogenetică
- in neuron Na dependent situsuri- in alte ţesuturi, (Km=10-100µ mol/L) - in neuron, Na dependent, situsuri
de fosforilare, (Km= 1-5 µ mol/L)- co-localizat în membr. veziculară cu VAchT şi în membrana sinaptică
11/06/08
33
Trasportor de colina (ChT)
- blocarea endocitozei colinei ?- nr. şi activităţii ChT din
membrana sinaptică - stimularea sintezei şi elib. ACh ?
- nr. şi activităţii ChT din membrana sinaptică
- captarea Ch = factor de control al biosintezei şi eliberării ACh
- tratamentul cu hemicolină ?
Transportor vezicular de acetilcolina (VAChT)
- 12 segmente transmembranare - gena localizată pe Cr.X in apropierea genei de sinteza a ChAT- este un antiporter H+ / ACh, ATP
depentent- este inhibat selectiv de vesamicol
depentent
11/06/08
34
Acetilcolinesteraza (AChE) -Este un important factor de controlal transmiterii sinaptice - animale knock out prezinta un tremor continuu, dezvoltare deficitară, disfuncţii neurologice Inhibitori AChE: sarinul compuşi-Inhibitori AChE: sarinul, compuşi
organofosforici induc fibrilaţii musculare, blocarea activităţii musculare
Acetilcolinesteraza (AChE) -succinilcolina blocant muscular competitiv - miorelaxant
ti li t t t t t- anticolinesteraze - tratament pentrumiastenia gravis, B.Alzhaimer
-inhibitori reversibili: edrofonium, galaminagalamina
11/06/08
35
NE
β A
ACh
M2/M4
Răspunsuri biochimice mediate prin receptorii colinergici muscarinici
GTP
αSγ
β
β-AdrR
GTP
mAChR
αiβ
γAC
ATP
cAMP
-
M(1,3,5)mAChR
Stimularea fosfolipazei C fosfoinozitid-specifica
ProteinkinazaC
αq/11γ
β
GTP
PIP2↔PIP↔PIPI-PLC
Diacilglicerol
Ca2+
g
IP3
11/06/08
36
ACh
αiγ
M2/M4mAChR
β
K+GTP
Basic Neurochemistry – G. Siegel, Elsevier, 2006
sinapsa adrenergică
11/06/08
37
Subtipuri de receptori α1-adrenergici
α1A α1B α1DAminoacizi 430-476 515 560Cromosom 8 5 20Cale efectoare ↑Ca2+, PKC ↑Ca2+, PKC ↑ Ca2+, PKC
Distributie inimă ficat splină rinichi aortaDistributie inimă, ficat, splină, rinichi, aorta,cerebellum, creier fetal cortex cerebral
cortex cerebral, vase sangvase sanguine
Subtipuri de receptori α2-adrenergici
α2A α2B α2C
Aminoacizi 450 450 461Cromosom 10 2 4Cale efectoare ↓cAMP ↓cAMP ↓cAMPDistribution pancreas, ficat, inimă,plămân
intestin subţire, talamus aorta, hipocampuslocus ceruleus bulb olfactiv,
hipocampus
11/06/08
38
Subtipuri de receptori β-adrenergici
β1 β2 β3
Aminoacizi 477 413 402/408
Cromosom 10 5 8
Cale efectoare cAMP cAMP cAMP
Distributie inimă, rinichi, plămân,ficat creier,cortex cerebral cerebel ţesut adiposcortex cerebral, cerebel, ţesut adiposhipotalamus hipocampus,
cortex cerebral,muschi neted,bulb olfactiv
Caracteristici ale şoarecilor knockoutpentru receptori catecolaminergici
Knockout FenotipReceptor adrenergic 1A Scăderea presiunii arterialeReceptor adrenergic 1B Scăderea presiunii arteriale şi a răspunsului la
stimulenţii SNCReceptor adrenergic 1D Scăderea presiunii arteriale
Receptor adrenergic 2A Creşterea activităţii simpatice, tahicardieReceptor adrenergic 2B Scăderea răspunsului vasoconstrictor la
agoniştii α2R t d i 2C Fă ă f ti id tReceptor adrenergic 2C Fără un fenotip evidentReceptor adrenergic β1 Majoritatea mor prenatal
Receptor adrenergic β2 Modificări de tonus vascular şi de metabolism energetic în stres
Receptor adrenergic β3 Modificarea concentraţiilor de leptină şi insulină după tratamentul cu agonişti
11/06/08
39
Sinapsa noradrenergica
Sinapsa glutamatergica
11/06/08
40
Transportori sinaptici