Farmacovigilen ţa

transcript

Farmacovigilenţa

Prof. Dr. Oniga Ovidiu

3000 molecule bioactive cca 300 sunt considerate esenţiale

150.000 denumiri comerciale (produse originale şi generice)

Costurile totale cu RA: 150-200 miliarde $/an5-7% dintre spitalizări

Nicio substanţă farmacologic activă nu este lipsită de reacţii adverse. Acestea pot fi nesemnificative sau acceptabile în relaţie cu activitatea terapeutică. Din păcate, nu toate reacţiile adverse pot fi cunoscute înaintea AUTORIZĂRII pe piaţa de medicamente....

Aspecte generale asupra FV şi reacţiilor adverse

Locul FV în cercetarea medicamentului

Importanţa FV pentru administrarea în siguranţă a medicamentelor pe perioada sarcinii şi alăptării

Aspecte de FV la utilizarea anticoncepţionalelor hormonale

Aspecte de FV la utilizarea medicamentelor în pediatrie şi la vârstnici

Stabillirea relaţiilor de cauzalitate între administrarea M şi apariţia unei RA

Aspecte generale asupra FV şi reacţiilor adverse

Începuturile FVDefiniţia FVDefiniţia RA vs.EARA grave. Date statistice. ConsecinţeTipuri de reacţii adverse

Începuturile FarmacovigilenţeiDrama talidomidei

Anii 1960 > 10000 copii cu malformaţii ale membrelor (amelie şi focomelie)

Perioada post-talidomidă

1940-1970 – prevenirea avortului-milioane de expuneri1971- legătura de cauzalitate între DES – carcinomul vaginal la fete şi femei tinere, infertilitate, teratogenitate la nivelul aparatului reproductiv

Science Daily, oct. 2011

Women Exposed to Synthetic Estrogen Diethylstilbestrol (DES) in the Uterine Face Increased Cancer Risk

Cerivastatina

TGN1412 (CD28-SuperMAB)

• anticorp monoclonal umanizat - imunomodulator studiat în tratamentul leucemiei limfocitare cu celule B şi în artrita reumatoidă

• Reacţii adverse severe (Londra, martie 2006)• în trial clinic, la doze de 0,1 mg /kg, (doză de 500 de ori inferioară

celei considerate sigure) afectare multiplă de organe)

Totalitatea activităţilor de detectare, evaluare, validare şi prevenire a reacţiilor adverse la produsele medicamentoase

informaţii asupra siguranţei medicamentelor prin identificarea şi monitorizarea reacţiilor adverse care apar după obţinerea APP

Definiţia Farmacovigilenţei

Nu cred, dar aceasta este una imprevizibilă!!

RA vs EA

• Reacţie nocivă care apare în urma administrării unui medicament în doze utilizate în scop profilactic, curativ sau de diagnostic

Reacţia adversă

• Reacţie nocivă determinată de boala pentru care s-a administrat medicamentul, o boală intercurentă (inclusiv infecţie) sau o interacţiune medicamentoasă

Eveniment advers

(Volume 9 of the Rules Governing Medicinal Products in the European Union)

deces sau pun în pericol viaţa

spitalizare prelungită

infirmitate sau malformaţii congenitale

Care dintre reacţiile nedorite sunt considerate reacţii adverse grave?

Studiu canadian (2006)

Studiu australian (2003)

4% mortalitate- cel mai frecvent după anticoagulante şi opioideStudiul Juntti (2002)

4,96 % mortalitate (cel mai frecvent după citotoxice şi anticoagulante)

Studiul Ebbesen- (2001)

5,23% mortalitate

5-7% din spitalizări sunt datorate RA., 3,6% fatale

Reacţii adverse grave/fatale. Date statistice

pierderi mari pentru companiile farmaceutice

afectează calitatea vieţii pacientului

pierderea încrederii pacientului în medic

Alte consecinţe ale RA severe

Dexfenfluramina (Wyeth,1997-1999)(REDUX)- Daune de 3,75 miliarde $

Rosiglitazona (Pfizer)-Daune 3 milarde $

Cauze ale morbidităţii constant ridicate în relaţie cu consumul de medicamente

Numărul enorm de medicamente prescrise

Lipsa experienţei clinice pentru noile medicamente

Promovarea ,,agresivă” a noilor medicamente

Criterii de clasificare

Mecanism

Caracteristici clinice şi

experimentale

Localizare

Predictibilitate

Consideraţii asupra reacţiilor adverse

Criteriul predictibilităţii

a. Reacţii adverse aşteptate

rezultatul unui efect farmacodinamic diferit de efectul farmacologic principal al medicamentuluiapar la majoritatea subiecţilor trataţi (sunt previzibile)Exemple: uscăciunea gurii (antidepresive), sedare (antihist. H1).= efecte secundare = colaterale = reacţii nedorite farmacologic (side effects)

Alte exemple: greaţa, căderea părului (citostatice), somnolenţa (anxiolitice), hipoglicemia (antidiabetice), constipaţia (opioide), hipertensiune (IMAO), tulburări de motilitate (macrolide), bradicardie exagerată (betablocante).

Criteriul predictibilităţii

b. Reacţii adverse neaşteptate

nu sunt consecinţa unui efect farmacodinamic cunoscut al moleculeiapariţie imprevizibilăapar la un număr restrâns de subiecţiExemple: (tahicardia după glicozide cardiotonice, reacţia alergică la peniciline, anemiile hemolitice imune…)

Nu sunt incluse în prospectul medicamentului. Sunt cele urmărite în mod particular prin activitatea de FV

Diferenţe între reacţiile adverse neaşteptate, reacţiile secundare şi intoxicaţiile acute

RA neaşteptate RA aşteptate (reacţii secundare)

Intoxicaţii acute

la doze uzuale la doze uzuale la doze > doza terapeutică sau pot rezulta din IM

imprevizibile previzibile

la un număr restrâns de pacienţi

la majoritatea subiecţilor

nocive neplăcute foarte grave

Criteriul unor caracteristici clinice şi experimentale (Rawlins şi Thompson)

Reacţii adverse de tip A (farmacologice)

Reacţii adverse de tip B (idiosincrazice, alergice)

incidenţă >1% incidenţă <1%ocauze: exacerbarea ef. farmacologic principal sau efect farmacologic secundar

cauze genetice sau imunologice

legătură directă doză-efect fără legătură directă doză-efectreproductibile experimental nereproductibile experimentalmortalitate redusăConduită: reducerea dozelor

mortalitate crescutăConduită: oprirea medicaţiei

R. adverse de tip A

Efect farmacologicprincipal

Exacerbarea actiunilorcunoscute

Bradicardia indusã debeta-blocante

Efect farmacologic secundar

Se manifestã adeseala nivelul altui organ, sistem

Bronhospasmul indus de beta-blocante

Fialuridina şi toxicitatea hepatică severă (R.adversă tip A rezultată prin exacerbarea unui efect farmacologic

secundar)

experienţa cu fialuridina (medicament experimental pentru hepatita B) perfecţionarea testelor pentru predicţia R. adverse care derivă din farmacologia secundară a produsului

Inhibarea ADN-polimerazei

Depleţie de ADNmt

Defecte mitocondriale

5 decese, 2 transplanturi hepatice din 15 pacienţi

Factori predispozanţi la R.A. de tip ATip de factor Exemple Reacţie adversă

FarmaceuticEx: Creşterea biodisponibilităţii ca urmare a modificării formulării

Fenitoina Toxicitate fenitoinică (ataxie, nistagmus..)

FarmacocineticEx: Scăderea eliminării în IR

Digoxin Toxicitate digoxinică (aritmie..)

FarmacodinamicEx: Retenţie de sodiu şi apă

Indometacin Tb. ventriculară stângă

GeneticEx: Reducerea metab. hepatice ca urmare a deficienţei CYP2D6

Nortriptilina confuzie

IMEx: Inhibiţia excreţiei litiului

Litiu + AINS creşte toxicitatea litiului

Exemple de polimorfisme genetice implicate în apariţia R.adverse de tip A

Polimorfism Aria afectată Medicament implicat

Reacţia adversă

CYP2D6 Enzimă de fază I metoprolol bradicardie excesivă

CYP2C9 Enzimă fază I S-warfarina hemoragie

Tiopurin metiltransferaza

Enzimă de fază II 6-mercaptopurina supresie medulară excesivă

gpP Transportul medicamentului

digoxina toxicitate digoxinică

Receptor Dopaminergic D3 clorpromazina diskinezie tardivă

Rolul metabolizării în hepatotoxicitatea asociată paracetamolului (R. adversă de tip A la alcoolici)

NHCOCH3

Paracetamol

bioactivare(5-10%)

CYPA2CYP2E1CYP3A4

N-acetil-p-benzochinon-imina

NECROZAHEPATOCELULARA

glucuroniltransferazesulf otransferaze Glucuronil-paracetamol

Paracetamol-sulfat (DETOXIFIERE)

glutation-S-transferaza

Glutation

(BIOINACTIVARE)

INDUCŢIE (alcoolici)

Depleţie (alcoolici)

Rolul I.M. în generarea R. adverse de tip A• 4,4% din reacţiile adverse severe: consecinţa unor interacţiuni

medicamentoaseMecanism Exemple Consecinţe

Inhibiţie enzimatică

eritromicină, suc grapefruit + cisaprid

Reducerea metabolizării cisapridului aritmii şi moarte subită

Inhibarea Pgp Verapamil, amiodarona, chinidina + digoxin

Reducerea efluxului de digoxină din intestin şi rinichi toxicitate digoxinică

Reacţii adverse de tip B

1. Reacţii idiosincrazice: cauzate de detoxifierea inadecvată a metaboliţilor chimici reactivi (MCR) distrucţii tisulare2. Reacţii mediate imunologic cauzate de legarea MCR de macromolecule endogene

Rolul metabolizării

MEDICAMENT

Bioinactivare(Faza I/II)

Metabolit inactiv

Eliminare renala(Detoxifiere)

Bioactivare(<1%)

MCRSisteme aparareprezente

Sisteme aparareabsente (enzimopatii)

Acizi nucleici

Enzime

Proteine

TeratogenitateCarcinogenezaNecrozaApoptozaHipersensibilizare

Reacţii adverse de tip B. Exemple de organe afectate

Organ, sistem Tip de reacţie ExempleReacţie generalizată Reacţie anafilactică penicilinePiele Toxidermii AINSFicat Hepatită HalotanSistem hematologic Anemie aplastică ClozapinaRinichi Nefrită intestiţială Peniciline (oxacilina)Plamâni Pneumopatie DapsonaInimă Cardiomiopatie TacrolimusAnormalităţi fetale Toxicitate reproductivă Etretinat

Rolul virusurilor în apariţia reacţiilor adverse de tip BInfecţie virală Medicament utilizat ConsecinţaEpstein Barr ampicilină Rash la 95% din pacienţiHHV6 sulfasalazină hipersensibilitateHIV cotrimoxazol, sulfadiazină,

dapsonă, clindamicină, primachină, tioacetazonă

hipersensibilitate

HIV/Pneumocystis carini

cotrimoxazol Rash cutanat (50% din pacienţi)

HIV abacavir, nevirapina, efavirenz, delavirdina

Inhibitori protează

Rash 8-40% din pacienţi

Afectare hepatică

Reacţii adverse de tip C

• greu de identificat şi validat• inducerea de maladii după utilizarea îndelungată a unui medicament• Ex.1. : creşterea incidenţei cancerului hepatic după utilizarea

îndelungată a contraceptivelor orale• Ex. 2. creşterea incidenţei cancerului pancreatic după utilizarea

exenatidei

RA alergice

Criteriul mecanismului de producere

RA de tip toxic RA idiosincrazice

•Tulburări funcţionale sau morfologice nedorite, care apar la o parte din indivizii trataţi, în condiţii similare de administrare şi la doze uzuale. Dependente de doză

• cauzate de enzimopatiiIndependente de doză

•mecanisme imunologice. Independente de doză

Exemple de reacţii adverse grave de tip toxic

Efectele dismorfogene/teratogene

Efectele mutagene

Efectele cancerigene

Exemple de RA de tip idiosincrazic

Deficienţa în G-6PD (glucozo-6 fosfat dehidrogenază)Rolul G-6PD : menţinerea unor concentraţii normale de glutation redus, intra-eritrocitarScăderea concentraţiei glutationului redus scăderea rezistenţei eritrocitelor faţă de substanţe oxidante hemoliză anemie gravăEx: 8-hidroxichinolinele (primachina, pamachina), sulfamidele, sulfonele, nitrofuranii, cloramfenicolul, chinina

Orice bolnav cu anemie hemolitică acută poate fi suspectat de deficit în G-6PD.

Exemple de RA de tip idiosincrazicDeficienţa în UDP- glucuroniltransferazăRolul glucuroniltransferazei = glucurono-conjugarea unor compuşi endogeni (ex. bilirubina) şi a unor medicamente

deficitul în UDP-GT, în cazul administrării unor medicamente scăderea metabolizării bilirubinei icter

bilirubina > 20 mg/dl (340 mmoli/l) risc major de icter nuclear, leziuni ireversibile ale SNC şi deces

Alte RA de tip idiosincrazic

Tulburări de acetilareDeficienţa în alcool dehidrogenazăMethemoglobinemia ereditarăHemoglobinopatiiPorfiriile Hipertermia malignă

Reacţii adverse alergice

Mecanism

Citotoxice (tip II)

Prin complexe

imune (Tip III)

Mediate celular(Tip IV)

Anafilactice (tip I)

Reacţii alergice de tip anafilactic (tip I)

Reacţii alergice de tip citotoxic (tip II)• consecinţa acţiunii medicamentelor asupra eritrocitelor • anticorpii IgG interacţionează cu Ag, activează şi aglutinează

complementul (proteine şi glicoproteine plasmatice) liza celulelor

Anemiile hemolitice imune şi autoimune

Reacţii alergice prin complexe imune (tip III)

• complexe imune între medicament şi anticorpii circulanţi (IgG, IgM) • se fixează în vasele mici şi în membranele bazale, activează

complementul fenomene inflamatorii (edem Quinke, artralgii, alveolite)

Reacţii alergice mediate celular (tip IV)

Locul Farmacovigilenţei în cercetarea medicamentului

Obiectivele FVCercetarea noilor moleculeFactori care justifică activitatea de FV după APPOrganizarea activităţii de FVStudii şi metode de FV

FV-obiective majore

1. Detectarea R.A. şi a IM

neidentificate în studiile clinice

2. Difuzarea informaţiilor

6. Monitorizarea frecvenţei R.A

cunoscute

5. Identificarea factorilor de

4. Analiza datelor

3. Stabilirea relaţiei de cauzalitate

Cercetarea unei noi molecule

FARMACOVIGILENŢA

Studii

Farmacologice

Toxicologice Beneficiu/Risc

Farmacocinetice

Studii clinice

Renunţarea la moleculă

Studii preclinice (Faza 0, durata 2-3 ani)

Tipuri de studii preclinice

pe 2 specii de mamifere efectele asupra sistemului cardiovascular, nervos central şi respirator Efectele asupra reproducerii

Studiile de carcinogenitate nu sunt obligatorii

• Observaţii:• > 30% din efectele nedorite nu pot fi prezise preclinic• cele mai bune concordanţe (animal-om) : reacţiile adverse

cardiovasculare, hematologice, gastro-intestinale• cele mai reduse concordanţe: R.A. cutanate, toxicitatea hepatică• Identificare puţin probabilă: reacţiile adverse idiosincrazice

Cercetarea unei noi moleculeStudii clinice

Fază 1 (30-60 voluntari)siguranţa la om doza maximă toleratăproprietăţile farmacocinetice şi farmacodinamice

Fază 2 (100-200 pacienţi)definitivarea profilului farmacodinamic raportul doză-efect

Fază 3 (1000-3000 pacienţi)verificarea pe scară largă a datelor obţinute în faza 2compararea eficacităţii (cu placebo şi alte terapeutice)schema de administrareIMReacţii adverse

Reacţiile adverse în studii clinice

↗ atent monitorizate: RA observate în cursul studiilor preclinice (ex. creşterea transaminazelor la animale de experienţă, hematologie modificată....)

↗ de regulă se monitorizează semnele vitale, formula sanguină şi funcţia hepatică

↗ dificil de identificat: RA cu incidenţă redusă (1-2 cazuri/1000 pacienţi)

Clasele de medicamente şi sistemele cele mai implicate în RAClasa Exemple de RA

Antineoplazice Supresie medulară, alopecie, greaţă, vomăAnticoagulante Hemoragie, vânătăiAINS Ulceraţii şi sângerare gastro-intestinală, IRAnalgezice opioide Constipaţie, sedare, ameţealăPsihotrope Ameţeli, tulburări de echilibru, halucinaţii, sindrom

neuroleptic malign, sindrom serotoninic

Sistem Exemple de RASNC Anxietate, depresii, reacţii extrapiramidale, ataxie,

hiperactivitate, insomnie, oboseală, vertij, distonieGastrointestinal şi hepatic

Gastrită, dispepsie, disfagie, colită, anorexie, hematemeză, pancreatite, ascite, icter, hepatite toxice

Hematologic Discrazie sanguină, anemie, trombocitopenieDermatologic Prurit, urticarie, alopecie, purpură, rash, peteşie

Factori care justifică activitatea de Fvig. după APP

Limite ale studiilor

experimentale (preclinice)

1. Numărul restrâns de

animale utilizate

2. Durata limitată de observaţie

specio-dependenţa

biotransformării

3. Dificultatea de a observa la

animale efectele fără exprimare

anatomică

A descoperit un medicament care

vindecă orice tip de cancer. Din păcate

acţionează numai la şoareci!!!

Limite ale studiilor clinice

1. Număr limitat de pacienţi în

studiu2. Expunere

de scurtă durată

3. Doze fixe care pot varia

după autorizare

4. Segmente de populaţie

excluse din studii

5. Imposibilitatea detectării tuturor RA generate de

IM, interacţiuni cu alimente...

6. Erori în designul şi managementul

studiului

Studiul meu arată că este un medicament

sigur, chiar dacă cele 99 anterioare au arătat

invers ! Nu există nicio îndoială. Medicamentul

companiei noastre este mai mult decât sigur!

Organizarea activităţii de Fvig.

Sistemul OMS- 1962: primul program pilot - 10 ţări (Centre naţionale de farmacovigilenţă)- 1971 : Centrul Mondial de Farmacovigilenţă (Geneva)- 1978 : WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring (Uppsala

Monitoring Centre, Suedia ) - 12 centre naţionale- după 1978: alte centre naţionale -Astăzi > 80 state membre/ 200.000 raportări anuale de reacţii adverse severe

Upsalla Monitoring Centre (UMC)

Organizarea FV în UE

Organisme implicate

EMA (European Medicinal Agency) = Agenţia Europeană a Medicamentului

Agenţiile Naţionale ale Medicamentului şi Centrele Naţionale de farmacovigilenţă

DAPP = Deţinătorii de Punere pe Piaţă

Personalul medical şi farmaceutic

Atribuţiunile ANM -urilor în activitatea de FV

măsuri pentru stimularea raportării către CNFV a reacţiilor adverse grave suspectate

solicită medicilor să urmărească raportarea cu prioritate a anumitor reacţii adverse grave sau neaşteptate

informează EMA asupra reacţiilor adverse grave

informează DAPP

în situaţii de urgenţă, blochează distribuirea produsului medicamentos

Personal medical şi farmaceutic

Rolul UMC şi a Centrelor Naţionale de farmacovigilenţă (CNF)

Funcţiile UMCanalizează notificările transmise de centrele naţionaleinformează centrele naţionale asupra deciziilor luateElaborează materiale informative (WHO Pharmaceutical Newsletter, Bulletin Uppsala Reports, forumul vigimed)asigură training pentru specializare în FV

Modul 1. Monitorizarea Raportărilor spontane şi managementul unui centru de monitorizare

Modul 2. Practici utilizate în farmacoepidemiologieModul 3. Comunicarea în farmacovigilenţă

Funcţiile CNFTehnic – detectarea RAInformativ- transmiterea informaţiilor către centrul internaţional

Colaborarea Centre Naţionale de Farmacovigilenţă-UMC

Raport de RA neobişnuită (semnal iniţial)

Centrul Naţional -Colectare-Procesare-Evaluare

Includere în WHO International database(Vigibase)

Bayesian logic system

Detecarea tuturor pacienţilor la care a apărut RA asociată medicamentului

Consolidarea semnalului(sau infirmare)

Analiza ştiinţifică(Panel specialişti)

Raport UMC

Centre Naţionale Companie producătoare

Obţinerea informaţieiRaportări spontaneStudii epidemiologiceTrialuri cliniceDate preclinice

Procesare semnalValidarea informaţieiEvaluarea riscului (experţi)

DeciziaModificare informaţii produssau retragere produsComunicare

FV de la semnal la decizie

CIOMS Working GroupsThe Council for International Organisation of Medical Sciences

• Organism non-guvernamental înfiinţat în 1949• 9 grupuri de lucru CIOM I-CIOM IX• Responsabilităţi:- colectează şi diseminează opinii ale experţilor în domeniul noilor

descoperiri din biologie şi medicină- facilitează comunicarea între Agenţiile de reglementare şi companiile

farmaceutice- armonizează şi propune noi proceduri în activitatea de

farmacovigilenţă

Reglementarea activităţii de FV. în UE

• EMA (,,Agenţia,,) şi Comisia Europeană de FV elaborează colectarea, verificarea şi schimbul de informaţii asupra FV în cadrul UE

• EMA este consiliată de un comitet ştiinţific: Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) în cadrul căruia funcţionează Pharmacovigilance Working Party

• Standardizarea terminologiei în raportarea, înregistrarea şi

monitorizarea R.A. Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA)

MedDRA• Vocabular de termeni medicali şi termeni relevanţi în dezvoltarea şi

utilizarea medicamentelor de uz uman• Diferă de WHO-ART, HARTS; COSTART- care includ termeni care se

referă doar la R.A.

MEdDRA> 60000 termeni

• sindroame patologice• reacţii adverse• clasificarea internaţională a bolilor• diagnostic, semne şi simptome• investigaţii clinice şi de laborator

Rezultate recente ale activităţii de FV

Medicament R. adversă RezultatNimesulid toxicitate

hepatică• restricţionarea dozelor la 2x100mg/zi• tratament - max. 15 zile

Celecoxib cardiotoxicitate • ci. la pacienţii cu boală cardiacă ischemică sau cerebrovasculară

Piroxicam gastrointestinale şi cutanate

• limitarea indicaţiilor la osteoartrită, artrită reumatoidă, spondilită anchilopoetică• abandonarea utilizării în dureri acute şi inflamatorii acute sau în gută•restricţionare la max: 20 mg/zi, 2 săpt.

Rezultate ale activităţii de FV

Medicament R. adversă RezultatTelitromicina -leziuni hepatice severe

- agravarea misteniei gravis- tulburări de vedere

• utilizarea doar în infecţii respiratorii cu bacterii rezistente• schimbarea atenţionărilor în contraindicaţii: miastenia gravis, conducerea de vehicule

Garenoxacina - scăderea TA, hipoglicemii- lipsa dovezilor privind superioriatea faţă de alte FQ

• retragerea produsului

Rezultate recente ale activităţii de FV

Medic. R. adversă RezultatSalbutamol afectare

cardiacă Obstetrică• c.i. ca tocolitic la pacientele cu boală cardiacă ischemică • utilizarea la gravidele aflate în travaliu - doar sub monitorizarea funcţiei cardiovasculare

Afecţiuni respiratorii- pacienţii cu boală cardiacă severă trebuie avertizaţi să solicite consult medical dacă prezintă dureri precordiale

Olanzapina Accidente cardiovasc.

Black box warnings - creşterea mortalităţii (x2 vs placebo) şi a accidentelor cerebrovasculare (x3)

Fv în Marea Britanie Autoritatea competentă: MHRA (Medicines and Healthcare products

Regulatory Agency- programul "cardul galben" de raportare a RA

bază de date (MHRA's Adverse Drug Reactions On-Line Information Tracking - ADROIT)

MHRA transmite medicilor şi farmaciştilor o broşură în care sunt expuse probleme curente de farmacovigilenţă

Autorităţi responsabile de FV în Italia, Franţa, Germania

• Italia: : Departamentul de Evaluare a Produselor Medicamentoase şi Farmacovigilenţă din cadrul Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA)

• Franţa: Agenţia Franceză de Siguranţă Sanitară a Produselor de Sănătate (AFSS-APS)

• Germania: Institutul pentru Produse Medicamentoase şi Dispozitive Medicale (BfArM)

• Temă: Completaţi o fişă de raportare a unei RA grave (se descarcă fişa de raportare de pe site-ul ANM)

pentru un pacient aflat sub tratament cu un medicament puternic activ sau nou autorizat (în

ultimii 5 ani)

Obligaţiile DAPP în activitatea de Fvig.

Raportarea către CNFV după maxim 15 zile a reacţiilor adverse grave identificate post-comercializare

Activitate continuă de FVrapoarte periodice de siguranţă (PSUR- periodic safety update report)rapoarte ale studiilor post-autorizare sponsorizate de companie (pe baza informaţiilor de la monitori şi investigatori)

PSUR- (periodic safety update report)- Sursă importantă de identificare a unor semnale de siguranţă noi şi de

monitorizare a profilului risc-beneficiu- UE: la 6 luni pentru primii 2 ani de la autorizare, anual pentru următorii

3 ani- SUA : trimestrial în primii 3 ani, apoi anual- Japonia: raport după supravegherea unei cohorte de sute de pacienţi, 6

luni după autorizare, apoi raport anual

Etape în evaluarea unui PSUR (Procedura electronică standard Lundbeck)- introducerea informaţiei asupra reacţiei adverse- colectarea de date (surse diverse)- procesarea cazului- analiza datelor- revizuirea medicală şi evaluarea riscului

Training-ul personalului implicat în elaborarea şi procesarea PSUR

1. Product training. Obiectiv: cunoaşterea farmacologiei, mecanismului de acţiune şi a riscurilor cunoscute pentru produsul medicamentos

2. Clinical training. Obiectiv: cunoaşterea caracteristicilor pacienţilor ţintă pentru produsul respectiv

3. Pharmacovigilance training. Obiectiv: înţelegerea conceptelor şi a metodelor utilizate în studiile de farmacovigilenţă

4. MedDRA training. Obiectiv: înţelegerea termenilor din dicţionar

Articolul 103 din Directiva 2001/83/EC

DAPP trebuie să aibă o persoană calificată, responsabilă de farmacovigilenţă, rezident al Spaţiului Economic European

Responsabilităţile persoanei calificate în FV:stabilirea şi întreţinerea unui sistem care să asigure colectarea rapidă a informaţiilor despre RA post-autorizarepregătirea rapoartelor obligatorii către autorităţile competenterăspunde cererilor autorităţilor asupra informaţiilor necesare evaluării raportului beneficiu/risc al produsului medicamentos

Studii şi metode de farmacovigilenţă

A. Metode de detectarea a RA neaşteptate

Notificările spontane

Monitorizarea evenimentelor nedorite (prescription

event monitoring)

B. Metode de dovedirea a unei suspiciuni

Studii caz-martor

Studii caz-încrucişate

Studii de cohortă

Nu mişca!

Notificările (raportări) spontane

• Formulare Tip: fişa de raportare (România), cardul galben (GB), MedWatch (SUA)

• realizate de către medici, farmacişti, chiar pacienţi (în unele ţări)

Avantajul metodei: detectarea reacţiilor adverse grave şi neaşteptate (care nu apar în prospect) pentru toate medicamentele şi pe toată perioada autorizării

Monitorizarea evenimentelor nedorite legate de prescrierea unui nou medicament (prescription event monitoring=PEM)

- aplicată în Marea Britanie şi Noua Zeelandă

Identifică R.A. neobservate în cursul studiilor clinice pentru noile medicamente

Reţetele cu medicamente noi (după eliberare) Unitatea de Cercetare a Siguranţei Medicamentului (Drug Safety Research Unit) elaborează ,,formularul verde,, pe care-l retrimte medicului prescriptor

Medicul prescriptor urmăreşte toate evenimentele eventual apărute pe perioada monitorizării (inclusiv suprapunerea unei sarcini, decesul, etc.)

Includerea RA în PEM database – peste 900.000 pacienţi

Studiile caz-control (caz-martor)

Identifică RA şi factorii care contribuie la apariţia RA la bolnavi trataţi (lot caz) comparativ cu un lot de subiecţi doar susceptibili să dezvolte boala (lot de control, martor) Ex: pacienţi cu AVC/hipertensiviStudii pe un număr de până la 1000 cazuriPermit realizarea unei baze de date cu rapoarte asupra evenimentelor medicale grave sau a tratamentelor eşuate

Exemple de rezultate obţinute prin studii caz-controlDovedirea relaţiei de cauzalitate între:

aspirină /sindrom Reye DES în sarcină /riscul apariţiei carcinomului vaginal la fete (lotul caz- din date

retrospective, lotul martor- fete de 16-18 ani născute din mame care nu au utilizat DES)

utilizarea vitaminelor la gravidă/protecţia faţă de defectele congenitale de tub neural

Fumat/cancer pulmonar (87% din cazuri - la fumători)

Studiile caz-încrucişate (case-crossover studies)

Obiectiv: evaluarea evenimentelor care apar la anumiţi timpi de la iniţierea tratamentului (Evoluţia incidenţei R.adverse în funcţie de durata tratamentului)

Grupul de control - absent

Se compară: frecvenţa evenimentelor nedorite care apar la un anumit timp cu frecvenţa evenimentelor nedorite care apar la acelaşi individ, la o nouă expunere şi la un nou timp

Studii de cohortă

Obiectiv: identificarea RA rare (<1/1000 pacienţi)Costuri ridicate (pentru cele prospective)

A. Prospective : studii simplu orb sau dublu orb - număr mare de indivizi (cohorta) care se împarte randomizat în 2 grupuri-se compară efectele nedorite la cohorta expusă ( la medicament) cu efectele de la cohorta neexpusă (placebo)

B. Retrospective: din baze de date medicale

Importanţa FV pentru administrarea în siguranţă a medicamentelor pe perioada

sarcinii şi alăptării

Obiectivele Fvig. la administrarea medicamentelor în sarcină

Identificarea şi monitorizarea expunerilor potenţial nocive Stabilirea unei marje acceptabile de siguranţă pentru

medicamentele indispensabile

Pentru noile medicamente nu sunt disponibile teste clinice realizate în condiţiile unei sarcini

Adeseori apare expunerea neintenţionată la un medicament (necunoştinţa instalării sarcinii)

Unele boli la gravide necesită tratament obligatoriu (epilepsia, depresia, astmul, unele boli autoimune, anticoagulante, infecţii)Ex. Convulsiile epileptice la mamă sunt dăunătoare fătului

Consideraţii generale

Riscurile asociate sarcinii

Risc malformativ de bază: 2-3% dintre copii se nasc cu o malformaţie congenitală majoră, fără cauzalitate iatrogenă

Malformaţii ExempleMajore Spina bifida, fantă oropalatină, comunicare interventriculară,

atrezia esofagului, hipospadias, focomelie....

Minore (frecv. 10-15%)

Hernie ombilicală, ectopie testiculară, buza de iepure….

Factori FrecvenţăIntrinseciGenetici

Cromozomiali15-20%

5%Extrinseci

Vârsta mameiPatologii maternale

Medicamente

<1% !!!Necunoscute 65% !!!

Factori implicaţi în apariţia malformaţiilor

Variază în funcţie de momentul expunerii:• Perioada peri-implantatorie - asociată legii ,,totul sau nimic,,: moarte

embrionară sau absenţa efectelor nedorite• Perioada embrionară - risc maxim de efecte teratogene• Perioada fetală - efecte fetotoxice imediate sau tardive

Riscul legat de stadiul sarcinii

În practica medicală...

•dozele unor medicamente sunt crescute înaintea concepţiei (ex: controlul mai bun al glicemiei cu doze mai mari de insulină, pentru reducerea riscului malformativ al hiperglicemiei)

•reducerea dozelor: statine (risc de avort) sau renunţarea la tratament (ex: betablocante pentru profilaxia migrenei)

Uneori

•substituirea tratamentului cu unul mai sigur: lamotrigină vs valproat, metildopa vs IEC, paracetamol vs AINS, peniciline vs trimetoprim, digoxin vs amiodaronă, insulină vs sulfoniluree

Frecvent

A •Medicamente fără risc pe toată durata sarcinii (ex: Ac. folic, Vitamina B6)

B•Nu există dovezi de teratogenitate la animale dar nici studii controlate la

gravide. Experienţa clinică le-a dovedit ca fiind sigure(ex: Peniciline, Macrolide, Paracetamol)

C•Studiile pe animale au arătat teratogeneză şi/sau embriotoxicitate, însă

studiile controlate la om lipsesc (Riscul nu poate fi exclus). Administrarea este permisă dacă beneficiul utilizării depăşeşte riscul. (Salbutamol, Prednisolon, TMP, Fluorochinolone)

D•Dovezi evidente privind riscul pentru fătul uman. Medicamentul poate fi

administrat numai dacă este indispensabil supravieţuirii mamei (Carbamazepina, Acid valproic)

X•Dovezi evidente privind riscul teratogen sau embriotoxic pentru fătul uman.

Utilizare strict contraindicată (Isotretinoina, Talidomida, Simvastatina, Metotrexat, etc)

Categorii de risc (A-X) - Clasificarea FDA

• Transferul transplacentar (TP) al medicamentelor este dependent de: masa moleculară, liposolubilitate, gradul de ionizare şi nivelul legării de PP

• Sigure în sarcină - medicamentele care nu traversează placenta sau sunt metabolizate şi inactivate în timpul pasajului placentar

• Ex. Prednisolonul (metabolizare la niv. placentei) doar 10% din doza administrată ajunge la făt. Din contră, betametazona şi dexametazona concentraţii fetale ridicate

• Cunoaşterea pasajului placentar permite utilizarea prednisolonului pentru controlul unor boli la mamă şi a betametazonei în caz de imaturitate fetală pulmonară

Fiziologia placentei şi parametri fizico-chimici ai s.m. care influenţează expunerea fătului

Teratogeneza prin metaboliţi chimic reactivi (MCR) şi specii radicalice de oxigen (SRO)

Medicament Risc Utilizări Mec.teratog.

Risc fetal şi comentarii

Metotrexat X AR şi ONC AF Avort. T1: malformaţii craniofaciale, SNC, membre. S:3 luni înaintea concepţiei

Leflunomida X AR TdADN Anoftalmie. S: 2 ani înaintea concepţiei

Talidomida X ONC SO Malformaţii ale membrelor, cardiovasculare şi intestinale.

Abrevieri: AR-artrită reumatoidă, ONC-oncologie, AF-antagonist al folaţilor, T1/T2/T3-trimestrele 1,2,3, S-stoparea medicaţiei, TdADN-toxicitate directă asupra ADN, SO-stres oxidativ

Medicamente teratogene (listă selectivă)

Medicament Risc Utilizări Mec.teratog.

Risc fetal

Acid valproic Depilepsie

AF/SO Cel mai teratogen agent antiepileptic. Defecte de tub neural, malformaţii scheletale, retard cognitiv

Fenitoina D epilepsie +++ T1: anomalii craniofaciale, cardiace...(Sindrom fetal hidantoinic)

Carbamazepina D epilepsie AF T1: spina bifida, defecte cardiace şi ale tractului urinar

Abrevieri: ONC-oncologie, AF-antagonist al folaţilor, T1/T2/T3-trimestrele 1,2,3, S-stoparea medicaţiei, SO-stres oxidativ, +++= mecanisme multiple

Medicament Risc Utilizări Mec.Terat.

Riscul fetal şi comentarii

Ergoalcaloizi X migrene DV reducerea irigării cu sânge a placentei

IECA, ARA, IDR

D Blocatori ai sistemului renină-angiotensină/hipertensiune

TRE T2 şi T3- insuficienţă renală, oligurie, hipoplazie pulmonară secundară

Amiodarona D Antiaritmic de clasă 3 ME Anomalii tiroidiene

Analogi ai vitaminei A

X Diferenţiere celulară Isotretinoina (acnee): anomalii SNC, craniofaciale, cardiace, Acitrein (psoriazis): S: 3 ani înaintea concepţiei

Abrevieri: TRE-teratogenitate mediată prin receptori enzmatici, DV-distrucţii vasculare, IECA-inhib. ai enzimei de conversie ai angiotensinei, ARA-Antag. ai Rec. Angiotensinei (tip Losartan), IDR-inhibitori direcţi ai reninei (Aliskerin), ME-mecanism endocrin

Identificarea şi monitorizarea expunerilor potenţial nocive

A. Informaţii pre-marketing

1. Studiul efectelor adverse pe specii animale gestante (studii preclinice)- sursa primară de informaţii asupra riscurilor potenţiale- doar valoare predictivă din cauza diferenţelor de metabolism,

absorbţie, dozaj, cale de administrare (animal/om)

2. Studii clinice – absente (motive etice)

B. Informaţii post-marketing1. Rapoarte ale unor cazuri clinice: evidenţiază un anumit fenotip la un nou-

născut al cărui mamă a suferit o expunere prenatală Exemplu: embriopatia (absenţa boltei palatine) datorată utilizării isotretinoinei

2. Sistemele de raportare centralizată a RA (SCREA): acumularea de rapoarte asupra malformaţiilor congenitale din mai multe surse (producători, distribuitori, medici, farmacişti, pacienţi)Exemple:- Fetopatii IEC (110 rapoarte în 1999)- Antidepresive hipertensiune pulmonară la nou-născut, malformaţii cerebrale...

3. Analiza registrelor de sarcină- detectarea creşterii frecvenţei unor anomalii congenitale majore la

naştere comparativ cu incidenţa acestora în populaţia generală- permit generarea unei ipoteze pe baza detecţiei ,,semnalelor,, care

raportează un număr de malformaţii în creştere- pentru medicamentele puternic active şi cu recomandare în sarcină

Exemple:Registrul pentru Litiu (Suedia, din 1962)Registrul pentru fluoxetinăRegistrul pentru aciclovir, anti-HIV, citostatice

4. Studii caz-martor asupra defectelor la naştere

4.1. Studii clasice caz-martor de testare a unei ipoteze- grupurile caz şi martor analizate comparativ pentru identificarea

factorilor de risc dismorfogen- studii retrospective pe maxim 1000 cazuri

Exemplu: - defect congenital: paralizia congenitală a nervului facial /factorul de

risc: Misoprostol trimestrul 1 de sarcină

4.2. Supravegherea controlată continuă de tip caz-martor- confirmarea/infirmarea unei ipoteze (completează studiile clasice caz martor)- sunt studii prospective- detectează malformaţii majore după expuneri moderate sau reduse la un

anumit medicament indispensabil- identificarea cazurilor de malformaţii (interviuri post-natale cu mamele asupra

expunerii)

Exemple:- confirmarea efectului protector al suplimentării de acid folic la gravidă faţă de

defectele tubilor neurali - respingerea ipotezei privind asocierea Loratadinei cu anomaliile aparatului

genito-urinar

5. Studii de cohortă mari (zeci, sute de mii de perechi mamă-copil)- Monitorizează toate naşterile şi expunerile (Ex: Suedia)

Exemplu: identificarea cauzalităţii între palatoschizis şi budesonid (inhalator)(Suedia, 2000 cazuri identificate)

PRESCRIEREA MEDICAMENTELOR ÎN CONDIŢII DE SARCINĂ

• Controlul defectuos al astmului: asociat cu naştere prematură• Status astmaticus - ameninţător pentru viaţa mamei şi a fătului

• Sigure: beta2-agoniştii (criză), corticosteroizii inhalatori (tratament de fond). Excepţie: ! Budesonidul inhalator – risc de palatoschizis

• Sterozii orali : beneficiul > riscul• Teofilina: beneficiul > riscul• Antagoniştii receptorilor pentru leucotriene - date limitate (nu se

recomandă)

Anti-astmatice

Prima linie de tratament (sigure în sarcină)• Metildopa• Labetalol (se poate combina cu alfa-blocante• Nitroglicerină SR

Linia 2 de tratament• Hidralazina

De evitat:• tiazidele şi diureticele de ansă (excepţie în insuficienţa cardiacă congentivă, edem pulmonar)• teratogene: IECA, ARAs, IDR

Antihipertensive

Medicamente sigure• Primă linie: antihistaminice: Ciclizină sau combinaţie antihistaminic+ Vitamină B6 • Linie 2: antagonişti dopaminergici: Metoclopramid • Alternativă: antagonişti 5HT3- Ondansetron• Vomismente severe şi refractare: corticosteroizi oral (prednisolon sau hidrocortizon iv + nutriţie parenterală (în Hiperemesis gravidarum) (studii recente)

Antiemetice

Esofagita de reflux• 80% din gravide - dispepsie şi arsuri retrosternale• Pansamentele gastrice - sigure• Anti-H2 - sigure (ranitidina este de preferat)• IPP: Omeprazolul - cel mai sigur antisecretor în sarcină• Metoclopramidul şi sucralfatul - sigure

Ulcer peptic - medicaţie identică celei din reflux• eradicarea H. pilory – se recomandă numai după naştere• Misoprostolul - strict ci: contracţii uterine şi avort spontan

Antiacide/antisecretoare

Antiepileptice

•cauză comună indirectă a decesului maternal (în special status astmaticus)

Epilepsia

•toate traversează placenta•majoritatea sunt teratogene•Lamotrigina-cel mai sigur antiepileptic

Antiepilepticele

•majoritatea antiepilepticelor - concentraţie ridicată în laptele matern (excepţie: Lamotrigina)

Alăptarea

• Utilizarea antidepresivelor - în creştere (SUA-8,7% dintre gravide)

• Antidepresivele TC, IRSS - traversează placenta - nu cresc riscul de malformaţii însă cresc riscul de avort spontan sau naştere prematură

• Cu excepţia paroxetinei (FDA-D), şi a litiului (FDA-D) - toate celelalte antidepresive sunt încadrate în categoria de risc CParoxetina - defecte cardiace (septale ventriculare)Cele mai sigure: citalopram, escitalopram, fluoxetina, sertralina

Antidepresive

Consecinţe ale hiperglicemiei cronice > 150 (trim. 1)• anomalii fetale (x3) , avort spontan (x8)• greutate la naştere, obezitate şi sindroame metabolice în copilărie

• Insulinele (risc B) → pasaj placentar redus → fără potenţial teratogen

• Antidiabeticele de uz oral: Sulfonamidele şi sulfonilureele - (risc X)

Antidiabetice

VaccinuriImunizări• MMR (Measles virus-rubeola, Mumps virus-parotidite, R-rubella virus (rubella) şi vaccinurile cu germeni vii sunt ci.

• Vaccinul influenza (inactivat) – recomandat tuturor gravidelor - mult mai susceptibile în sezonul cu epidemie de influenza, cu rată mare de pneumonie severă, spitalizare şi mortalitate

• Vaccinul Bordetella pertussis - recomandat după 20 săpt. de la concepţie. Tusea convulsivă - foarte contagioasă + mortalitate de 25% la copii sub 6 luni. 30% din infecţii se transmit de la mamă. Imunizarea mamei are dublu efect potector-reducerea expunerii şi transferul de anticorpi maternali. Imunizarea de rutină a fost introdusă în unele ţări din 2012.

•Acceptate şi virusul gripal, rabic, hepatitic B

Infecţii bacteriene • Femeia însărcinată este susceptibilă la infecţii comunitare sau nosocomiale

(dacă a fost spitalizată), mai ales la nivel de tract genito-urinar (cistite, pielonefrite, corioamniotite) şi respirator

• Sepsisul maternal - cauzat de contaminarea pe cale ascendentă a uterului cu bacterii anerobe şi aerobe din flora genitală. Sepsisul genital (etiologie: Streptococii de grup A) - cauză majoră de mortalitate maternală

Infecţii

Clasă Obs

Peniciline (FDA-B) De primă linie în sarcină. Peniciline: sifilis şi infecţii cu streptococi de grup B. Ampicilina: enterococi şi Listeria, cloxacilina: MSSA, Piperacilina-Tazobactam: infecţii polimicrobiene bacteriene, inclusiv Pseudomonas

Cefalosporine (FDA-B), gen. 1,2,3

Sigure: Cefazolina (gen1)- celulită, Cefuroxima axetil: infecţii respiratorii, urinare, Ceftriaxona (gen 3)-gonoree

Macrolide Eritromicina (B), Azitromicina (B), claritromicina (C). Ţintă: infecţii cu Legionella, Mycoplasma, Chlamydia. De ales în pneumonii comunitare necomplicate şi uretrite. De evitat: eritromicina estolat

Clindamicina (FDA-B)

Ţintă: inf cu anerobi şi coci gram +. Atenţie la colita cu Clostridium difficile.

Antibiotice cu siguranţă dovedită în sarcină

Clasă ObsMetronidazol (FDA-B)

Sigur în T2 şi T3. Date limitate şi controverse asupra utilizării în T1. Ţintă: bacterii anaerobe şi protozoare. De primă linie în vaginite bacteriene şi trichomonazice. Util şi în pusee ale bolilor inflamatorii intestinale.

Ciprofloxacina (FDA-C)

Recomanată doar cu indicaţie strictă. Studiile pe animale: distrucţii ale cartilajelor, fără a se evidenţia însă efecte teratogene la om.

Vancomicina (FDA-C)

Risc teoretic de oto/nefrotox - nedovedite clinic. Ţintă: bacterii gram +: MRSA, S. epidermidis, enterococi.

Trimetoprim (FDA-C)/ Sulfametoxazol (FDA-C)

Evitarea în T1 şi la finalul sarcinii. Dacă se utilizează, este necesară adm. a 5 mg acid folic/zi. Ţintă: pneumonia cu Pneumocistis juroveci, profilaxia toxoplasmozei

Nitrofurantoina (FDA-B), nu în preajma naşterii

Risc în T3 (>38 săpt. - risc anemie hemolitică) la făt. Ţintă: profilaxia şi trat IU.

Factori care influenţează pasajul med. din plasmă în lapte Legarea de PP Liposolubilitatea substanţei Masa moleculară Milk/Plasma ratio

Medicamentele şi alăptarea

Medicamente care influenţează producerea de lapte matern

Creştere

• Metoclopramidul - antagonist dopaminergic, stimulează eliberarea prolactinei din glanda pituitară. Poate fi asociat cu depresie maternală. Atenţie la conducerea de vehicule.

• Domperidona - antagonist dopaminergic. Risc de aritmii grave, la doze mari, administrate iv.

Scădere

• Agoniştii dopaminergici: bromocriptina, cabergolina, pseudoefedrina

Medicamente Compatibilitate cu lactaţia

Analgezice

Paracetamol DaIbuprofen, Diclofenac Da

Aspirina Nu (risc ↓de sindrom Reye)Morfina, Codeina Da

Antiemetice

Ranitidina NuOmeprazol Da

Metoclopramid NuDomperidona Da (poate ↑ secreţia lactată)

Antihipertensive

Labetalol, Metildopa DaNifedipina, Hidralazina Da

Captopril, Enalapril DaMetoprolol Da (! Risc de bradicardie neonatală)

Atenolol NuDiuretice De evitat în prima lună - ↓secreţia lactată

Medicamente Compatibilitate cu lactaţia

Endocrine

Insulina, Levotiroxina DaAgenţi orali

hipoglicemianţiNu

AnticoagulanteHeparine Da

AntibioticeDoxiciclina NuChinolone Nu

Majoritatea altor antibiotice sunt compatibile cu lactaţia (ex. peniciline, cefalosporine, aminoglicozide, clindamicina, metronidazol, etc)

Psihotrope Majoritatea nu au efecte cunoscute asupra sugarului

Fumatul, alcoolul şi sarcina

• Fumatul - greutăţii nou-născutului- risc de avort spontan (nicotina reduce pasajul prin placentă al aminoacizilor)- incidenţa defectelor cardiace congenitale

• Alcoolismul cronic - incidenţa defectelor cardiovasculare, cerebrale (microcefalie, retard

mintal) - retardarea creşterii intrauterine

Tema 4. Aspecte de farmacovigilenţă la utilizarea contraceptivelor orale

Tipuri de contraceptive

orale contraceptive orale combinate (C.O.C) - combinaţie estro-progestativă) contraceptive orale care conţin numai progestativ (minipilula, P.O.P.,

progestativ only pills) contraceptive orale de urgenţă (P.C.U.) - asociere estrogen-progestativ

sau numai progestativ

injectabile im - progestativ sau combinaţie estrogen-progestativ

subdermice (implante)

Efecte adverse la utilizarea COC Tulburări ale ciclului menstrual

amenoree sau menstre redusesângerări intermenstruale

Efecte asupra aparatului cardiovascular tromboembolism (estrogen-dependent)hipertensiune arterială infarct miocardic

Efecte cancerigene riscul cancerului de sân şi de col cu 20% !!!↓ riscul de cancer endometrial cu 50%↓ riscul de cancer ovarian cu ≈ 40% riscul de dezvoltare a adenocarcinomului hepatocelular

Reacţii adverse la utilizarea minipilulei

• cardiovasculare mai reduse comparativ cu cele ale COC• tulburări ale ciclului menstrual mai frecvente

Reacţii adverse la utilizarea contraceptivelor orale de urgenţă

-greaţă, vomă- fără risc tromboembolic

Contraindicaţiile contraceptivelor orale

C.O.C. P.O.P. P.C.U

antecedente sau risc tromboembolic afecţiuni cardiovasculare, HTA, diabet cu complicaţii vasculare afecţiuni maligne ale sânului migrene boli hepatice grave fumat

sângerări genitale anormaleafecţiuni maligne ale sânului diagnostic sau suspiciune de sarcină

utilizarea frecventă

Interacţiunile contraceptivelor orale cu alte medicamente

• Mecanisme

metabolizarea accelerată a hormonilor prin inducţia sistemului enzimatic hepatic

creşterea cantităţii de globulină transportoare (sex hormone binding globulin=SHBG, apare de regulă în hipertiroidism) = ↓ cantităţii de steroid liber biologic activ

↓ absorbţiei prin modificarea florei intestinale (antibiotice cu spectru larg)

! În cazul unui tratament intensiv cu antibiotice se recomandă utilizarea unui contraceptiv oral care să asigure minimum 50 micrograme estrogen

Exemple de IM

Clasa terap. Reprez. Consecinţe

Anticonvulsivante BarbituriceCarbamazepinaPrimidonaFenitoinaEtosuximid

efectul contraceptiv prin inducţie enzimatică; se recomandă utilizarea altei metode contraceptive

Antiastmatice AminofilinaTeofilina

toxicitatea xantinelor prin reducerea metabolizării ! monitorizarea concentraţiilor teofilinei şi aminofilinei

Exemple de IMClasa terap. Reprez. Consecinţe

Antibiotice Rifampicina,Rifabutina

Tetraciclina, Doxiciclina,Peniciline oraleCefalosporine orale

Troleandomicina

efectul contraceptiv prin inducţie enzimatică; se recomandă utilizarea altei metode contraceptive

efectul contraceptiv prin reducerea absorbţiei estrogenilor; se recomandă utilizarea altei metode contraceptive

toxicitatea hepatică a antibioticului; nu se vor utiliza simultan

Exemple de IM

Clasa terap. Reprez. Consecinţe

Xantine Cafeina concentraţia serică a cafeinei cu 30-40% prin scăderea metabolizării hepatice

Vitamine C concentraţia estrogenului după 1 g. vitamină C/zi, prin scăderea metabolizării

Aspecte de farmacovigilenţă la utilizarea medicamentelor în pediatrie

Particularităţi fiziologice ale nou născuţilor şi copiilor mici implicate în RA

Barierele epiteliale - incomplet formate Consecinţă : trecerea în circulaţia generală a unor substanţe utilizate

topic: - corticosteroizi

- acid boric- acid salicilic- hexaclorofen- sulfadiazină argentică, etc.

pH-ul gastric - aclorhidria creşte biodisponibilitatea fenobarbitalului şi fenitoinei risc de supradozare

Reactivitatea diferită a ţesuturilor ţintă - barbiturice excitaţie şi tulburări de comportament - antihistaminicele de primă generaţie excitaţie paradoxală la copii

Particularităţi de metabolizare şi eliminare generatoare de RA la nou-născuţi şi copii mici

Imaturitate hepatică- Cl. hepatic 1/3 - 1/2 faţă de adult în primele 3 luni de viaţă- Metabolizarea → acumularea medicamentului sub formă activă şi

toxică

Imaturitate renală- nivele sanguine şi timpi de înjumătăţire - s.m. eliminate renal dozate cu prudenţă

Medicamente de ales la copii miciIndicaţie Principiu activ Comentarii

Antivomitiv Domperidona Traversează bariera hematoencefalică în proporţie mică

Diaree Loperamida Nu sub 2 ani!. Prima opţiune: dietă şi prevenirea deshidratării

Inflamaţie Ibuprofen, Naproxen, Propifenazonă

Alte AINS-uri : ci. sub 12 ani

Durere şi febră

Paracetamol, Ibuprofen, Propifenazonă

Congestie nazalăTuseInfecţii bacteriene

Agonişti alfa-adrenergici topiciDextrometorfanBetalactamine, macrolide, sulfametoxazol

Ci. sub 2 ani. Nu mai mult de 5 zilePeste 2 ani

6. Aspecte de FV la utilizarea medicamentelor la vârstnici

Bătrâneţea precoce (65-74 ani)

Bătrâneţea intermediară (75-84 ani)

Bătrâneţea înaintată > 85 ani

Principalele caracteristici de ordin fiziologic ale îmbătrânirii

• fluxul sanguin renal• clearenceul creatininic• masa musculară• imunitatea

Variaţii în farmacocinetica medicamentelor la vârstnici potenţial generatoare de RA

Proces Alterare Consecinţe

Absorbţia

pH gastric motilitatea intestinală suprafaţa de absorbţie

Absorbţia medicamentelor

Absorbţia activă a nutrienţilor, mineralelor, vitaminelor

Distribuţia

Masa corporală Apa corporală Albumina plasmatică Grăsimea corporală

T1/2 al substanţelor lipofile Fracţiunea liberă a M.

Variaţii în farmacocinetica medicamentelor la vârstnici potenţial generatoare de RA

Proces Alterare Consecinţe

Metabolism

Scad: Flux sanguin hepatic Masa hepatică Metabolismul de Fază I

Scad: Metabolismul primului pasajRata biotransformării

Excreţia

Scad: Flux sanguin renalFiltrarea glomerulară

Scade: Eliminarea renală a medicamentelor şi metaboliţilor

Medicamente frecvent prescrise

CardiovasculareAINSAnalgezicePsihotrope: antidepresive, neurolepticeHipocolesterolemianteAlzheimerParkinson

RA cu frecvenţă ridicată la vârstniciAfectare Exemple Obs.

Nod sinusal sau atrio-ventricular

Digoxina-tulburări de conducereBetablocante, inhib. calciu nondihidropiridinici (verapamil, diltiazem)-bradicardieAmiodarona-bradicardieAntihipertensive centrale -bradicardie

Evitarea asocierilor între bradicardizante

IR funcţională (50% -origine iatrogenă, 10%-fatale: diuretice, IEC, sartani)

Diuretice-tb. hidroelectrolitice grave

Controlul kaliemieiCl<30ml/min-diuretic de ansă (cele tiazidice sunt ineficiente)

Glaucom, agravarea IC, risc de BPOC, syndrom Raynaud

Betablocante - excepţie metoprolol, bisoprolol, carvedilol

Asociere de evitat: metoprolol+fluoxetina (bradicardie excesivă)

RA cu frecvenţă ridicată la vârstnici

Tip de afectare Exemple RecomandareEdeme Amlodipina Reducerea dozelorHipotensiune marcantă

Hipotensiune ortostatică, sedare

Derivaţii nitraţi

Antihipertensive centrale(clonidina, alfa-metildopa)

Ci asocierea cu inhibitorii fosfodiesterazei, antihipertensive

Evitarea asocierii cu diuretice , levodopa, AD imipraminice, fenotiazine

Risc hemoragic Anticoagulante (heparină, AVK)

-ci - asocierea cu AINS, antiagregante plachetare-supravegherea nr. plachete (2x/săpt.)-evaluarea funcţiei renale - în IR se preferă heparinele nefracţionate)

RA cu frecvenţă ridicată la vârstniciTip de afectare Exemple Obs.

Hiponatriemie severă (convulsii)

IRSS Atenţie la asocieea cu diuretice

Hemoragii digestive Imipramină, AINS -nu se asociază mai multe ADT-ADT-eficacitate doar după 4 săptămâni!-AD imipraminice sunt ci la vârstnici: efecte anticolinergice

Hiper sau hipotiroidism + colorarea în galben a pielii

Amiodarona + insuf. renală

-reducerea posologiei la jumătate-controlul T4

Stabilirea relaţiei de cauzabilitate M-RA

Relaţie de cauzalitate

certă

• Analize- Alanin aminotransferaza ALAT (SGPT): 11-40UI/L- Aspartat aminotransferaza ASAT (SGOT): 10-30UI/L- Fosfataze alcaline : 32-104ui/L- Bilirubinemia totală şi conjugată 3,4-17 micromoli/L

Creşterile valorilor au origine hepatică?- Da, dacă valoarea ALAT este crescută- Da, dacă fosfatazele alcaline sunt crescute (concomitent cu ALAT şi

bilirubinemia)- Nu, dacă numai ASAT este crescută

Notă: ASAT - întâlnită şi în: miocard, muşchi scheletici, rinichi, pancreas, ţesut cerebral, splină - indicator mai puţin specific al funcţiei hepatice

Relaţionare Medicament/Afectare hepatică

Tipuri de afectare hepatică

• Citolitică (necroză hepatică) R>5• Colestatică (obstrucţie căi biliare) R<2• Mixtă (creşterea concomitentă a transaminazelor şi a fosfatazelor)

Necroza hepatică + plus icter ---> urgenţă medicală

R=Valoare ALAT

Valoare fosfataze alcaline

Stabilirea relaţiei de cauzabilitate M-RA

Cauze non-medicament

oase sau non-

hepatice

Argumente în favoarea rolului medicamentului(10% din afectările hepatice)

• Cert - dacă la readministrare RA reapare; dacă RA implică un risc vital, nu se acceptă readministrarea;

• Probabil- dacă principalele cauze non-medicamentoase au fost excluse;• Exclus:

- altă cauză identificată - secvenţă cronologică incompatibilă

- debut înaintea administrării M sau- la mai mult de 15 zile de la oprirea medicaţiei (cazul afectării

citolitice) şi la mai mult de o lună (afectare colestatică).

• Existenţa unui icter şi/sau creşterea transaminazelor de peste 2N şi/sau creşterea fosfatazelor alcaline de mai mult de 1,5N

- oprirea tuturor medicamentelor care nu sunt indispensabile - urmărirea săptămânală a evoluţiei enzimelor hepatice- căutarea şi a altei cauze: infecţie virală în caz de atingere citolitică

obstrucţie biliară în caz de atingere colestatică

Managementul unei afectări hepatice severe

N= valoarea normală a transaminazelor sau fosfatazei alcaline

Relaţionare Medicament/Afectare hematologică

2.1. Neutropenie şi agranulocitoză2.2. Trombopenie2.3. Hipereozinofilie2.4. Anemie hemolitică

2.1. Neutropenie şi agranulocitoză

• Neutropenia-PNN sub 1500/mm3 (severă: PNN sub 500/mm3)• Agranulocitoza: Neutropenie severă asociată cu semne clinice (febră,

alterarea stării generale, ulceraţii bucale)• Conduită- oprirea medicaţiei - căutarea unei infecţii

Argumente în favoarea rolului medicamentului- Neutropenie izolată, fără atingerea altor linii celulare (celule roşii,

plachete)- Eliminarea cauzelor non-medicamentoase (infecţii virale, bacteriene,

toxice chimice)Majoritatea neutropeniilor severe, acute, izolate şi reversibile sunt de origine medicamentoasăClase de medicamente : pirazoli, antidepresive, antitiroidiene de sinteză, D-penicilamina, betalactamine, sulfamide, AINS, citotoxice

2.2. Trombopenie

• Număr plachete <100.000/mm3 (risc hemoragic <30000)Dacă există un sindrom hemoragic- purpură trombopenicăConduită: hemoragie sau risc hemoragic: oprirea medicaţiei

Argumente în favoarea rolului medicamentului (cazuri rare)-trombopenie în lunile care urmează debutului primului tratament sau în

săptămâna următoare după reintroducerea medicamentului- se corectează în 6 săptămâni de la oprirea medicaţiei- au fost eliminate cauze non-medicamentoase: aplazie medulară,

hemopatii, hepatopatii, infecţii HIV, purpura trombopenică autoimună (PTAI-cauza cea mai frecventă)

2.3. Hipereozinofilie

• Număr eozinofile > 450/mm3

• Criterii de gravitate - >1500/mm3 mai mult de 6 luni - risc de reacţii alergice, bronhospasm, edem Quinke

Argumente în favoarea rolului medicamentului - excluderea unei parazitoze, dermatite atopice, alergie rinofaringiană sau

respiratorie- apariţia şi agravarea treptată în săptămânile 2-4 de la debutul

medicaţiei- regresia la oprirea medicaţiei

2.4. Anemie hemolitică

• Mecanisme de apariţie1. Autoimună: sub acţiunea medicamentului se produc auto-anticorpi

anti-eritrocitari2. Imuno-alergică: producerea de anticorpi anti-medicament care

după legare de globulele roşii provoacă liza acestora prin activarea complementului (mecansm citotoxic, Tip II)

3. Prin deficit de glucozo 6-fosfat dehidrogenază sau prin methemoglobinemie

Caracteristici:-% hemoglobina < 12 g/100 ml (femeie), 13 g/100ml (bărbat)-scăderea haptoglobinei – în anemia hemolitică, hemoglobina eliberată

în circulaţie se legă de haptoglobină, cu scăderea nivelului seric -creşterea fierului seric

Argumente în favoarea rolului medicamentului în apariţia anemiei hemolitice

Anemie hemolitică autoimună

Anemie hemolitică imuno-alergică

Anemia hemolitică prin deficit de G6PD sau methemoglobinemie

Instalare progresivăPrezenţa auto-anticorpilor anti-eritrocitari

Debut brutal, hipotensiune, şoc, IRA Absenţa autoanticorpilor antieritrocitari

Debut brutal

Rar date de medicamente (derivaţi de dopamină). Majoritatea sunt idiopatice

Toate sunt medicamentoase (betalactamine, tetracicline, tolbutamida, chinina, chinidina, rifampicina, sulindac, ibuprofen)

Toate medicamentele cu caracter oxidant: furazolidona, nitrofurantoina, nifuroxazid, metronidazol, niridazol, sulfametoxazol...

Regresie lentă Spitalizare de urgenţă

Relaţionare Medicament/Reacţii cutanate

• cele mai frecvente RA (toxidermii cutanate)

3.1. Urticaria3.2. Erupţiile eritematoase maculopapulare difuze3.3. Eritrodermii3.4. Purpura vasculară3.5. Fotosensibilitatea medicamentoasă3.6. Erupţii buloase

3.1. Urticaria• papule edematoase, pruriginoase, mobile şi fugace care durează

minute-ore• Gravitate doar prin localizare (angioedem) sau prin asociere cu

manifestări anafilactice• Etiologie: betalactamine, substanţe de contrast iodurate, derivate de

sânge (masă eritrocitară, leucocitară, trombocitară, albumine), vaccinuri, anestezice,, tartrazina (colorant alimentar)

• Conduită: oprirea mediaţiei, antiH1, adrenalină şi corticosteroizi (forme grave)

3.2. Erupţiile eritematoase maculopapulare difuze

• Macule de talie mică (mm), uneori infiltrate (maculopapule) care se instalează după câteva zile pe un teritoriu important al corpului

• Semne de gravitate: confluenţa leziunilor şi evoluţia spre eritrodermie• Adult: cauze medicamentoase (10%-săruri de aur, 3-5%-peniciline orale

de grup A, 4%-sulfamide, 2%-antiH2, IEC, AINS• Copii: cauze virale sau bacteriene: Epstein Barr, rujeola, rubeola,

scarlatina, erizipel • Conduită- oprirea medicaţiei (risc de evoluţie spre o toxidermie buloasă)- administrarea de antihistaminice calmează pruritul, nu şi evoluţia

Argumente în favoarea rolului medicamentului- Apariţia la 5-10 zile de la debutul tratamentuluiFactori favorizanţi: HIV, mononucleoza, LLC

3.3. Eritrodermii• Afectarea ansamblului tegumentului. Piele infiltrată, eritematoasă• Prognostic grav (dezechilibru hidroelectrolitic, caloric) – spitalizare

obligatorie• 5% din toxidermiiArgumente în favoarea rolului medicamentului- Excluderea eczemei de contact, a psoriazisului şi limfoamelor T

epidermotrope- apariţia la 15-30 zile de la debutul tratamentuluiMedicamente incriminate:- antiepileptice (carbamazepina, fenitoina)- salazopirina- sulfamide antibacteriene- pirazoli- săruri de aur, allopurinol- peniciline

3.4. Purpura vasculară(alterarea permeab. vaselor)

• Peteşii infiltrate, predominant pe membrele inferioare. Fără echimoze şi sindrom hemoragic. Plachete, trombocite normale

• 50% - idiopatice• 40% -infecţioase (purpura streptococică a copilului)• 10% -medicamentoase: sulfamide, pirazoli, hidantoine, derivaţi de

tiouracil, peniciline• Argumente în favoarea rolului medicamentului- apariţia la 7-21 zile de la debutul tratamentului

3.5. Fotosensibilitatea medicamentoasă

• Reacţie cutanată exagerată după expunere la lumină• Dată de absorbţia de energie luminoasă de către medicament

- fototoxică sau - fotoalergică (imună)

Argumente în favoarea rolului medicamentului:- expunere solară recentă- excluderea unor cauze non-medicamentoase: porfirii, lupus,

fotosensibilitate de contact: parfum, cosmetice...)

Medicamente incriminate: amiodarona, sulfamidele, tetraciclinele, Fq

3.6. Erupţii buloase

• leziuni circumscrise (>5mm), în relief, cu conţinut lichid• argument în favoarea rolului medicamentului- apariţia la 1-3 săptămâni de la debutul tratamentului

Syndromul Lyell-aspect de arsură extinsă. Histologic: necroză epidermică profundă

• Mortalitate ridicată (>20%)• Etiologie: sulfamide, barbiturice, carbamazepină, fenitoină,

betalactamine, AINS, paracetamolConduită

- oprirea imediată a medicaţiei- !!! corticoterapia contraindicată (complicaţii infecţioase)- Tratament: IG umane iv

Sindromul Stevens JohnsonLeziuni muco-cutanate buloase (cele oculare pot fi ireversibile)Gravitate mai redusă comparativ cu S. LyellMedicamente incriminate: idem Syndrom Lyell

4. Relaţionare Medicament/Insuficienţă renală acută• Deteriorarea rapidă a funcţiei renale, cu scăderea debitului filtrării

glomerulare, creşterea creatininemiei (peste 150 mmoli/l), uree plasmatică peste 17mmoli/l

• IRA funcţională şi IRA organică• Diagnosticare: anurie, dozare clearence creatinină

Argumente în favoarea rolului medicamentului- excluderea cauzelor infecţioase, neoplazice, obstrucţii renale- ameliorarea IR la oprirea tratamentului- IRA funcţională: Medicamente care antrenează o hipoperfuzie renală

(diuretice) sau care modifică hemodinamica intrarenală (IEC, AINS)- IRA organică: toxicitate directă (aminoglicozide, citotoxice, amfotericina)Observaţii- 20% din cazurile din serviciile de nefrologie

- foarte rare în ambulator

5. Relaţionare Medicament/ Tulburări digestive5.1. Disfagia şi simptome esofagiene- asociate cu ulceraţii esofagiene- apariţia durerii la minute-câteva ore după administrare, în special seara

la culcare- frecvente după capsule, gelule, AINS- Prevenire: administrarea cu multă apă- Alte cauze: candidoze esofagiene (post antibioterapie), obstrucţii

esofagiene (fibre laxative la vârstnici)5.2. Dureri epigastrice-AINS, corticosteroizii la doze mari5.3. Dureri biliaropancreatice - hipocolesterolemiante, estrogeni,

colestiramina (formare de minicalcului)5.4. Constipaţie- Modificatoare directe ale bolului intestinal: hidroxid Al, sucralfat,

colestiramina- Medicamente cu acţiune pe SN autonom: clonidina, morfinice,

atropinice, antidepresive triciclice, neuroleptice5.5. Diaree şi colită pseudomembranoasă – Antibiotice

6. Relaţionare Medicament/ Reacţii adverse respiratorii

- rar medicamentoase 6.1. Dispneea acută- Laringiană -foarte rar medicamentoasă - Bronşică (beta 1 blocante non-cardioselective)6.2. Alveolita pulmonară: bleomicină (10% din pacienţi)6.3. Tuse : IEC

7. Relaţionare Medicament/ Anomalii tensionale

7.1. Hipotensiunea arterială- permanentă sau ortostatică: toate antihipertensivele, derivaţii nitraţi,

fenotiazine, antidepresive imipraminice, IMAO

7.2. Hipertensiunea arterială- estroprogestative - 5% din femeile tratate- ciclosporină - 60% din persoanele supuse unui transplant de organe- mineralocorticoizi + regim bogat în sare - IMAO + alimente sau băuturi alcoolice (bere, vin)- antidopaminergice (metoclopramid, sulpiride) în caz de feocromocitom

8. Relaţionare Medicament/ Reacţii adverse cardiace

8.1. Tulburări de ritm- antiaritmice, cardiotonice, psihotrope8.2. Tulburări de conducere - beta-blocante, antiaritmice, inhibitoare de

calciu, digitalice, antracicline8.3. Afectarea miocardului (cardiopatie ischemică) - antihipertensive, vasodilatatoare (reducerea debitului sanguin

coronarian)- ergoalcaloizi (inducerea de spasme coronariene)8.4. Insuficienţa cardiacă-prin acţiune directă inotrop negativă: beta-blocante, inhibitorii de calciu

non-dihidro-piridinici, antiaritmice- indirect (prin retenţie hidrosodată): estroprogestative, glucocorticoizi,

AINS-uri.

Relaţionare Medicament/ Reacţii neurologice

9.1. Vertij - beta1--blocante – prin bradicardie şi hipotensiune ortostatică - aminoglicozide - afectarea funcţiei periferice vestibulare

9.2. Convulsii• la epileptici: penicilinele de semisinteză (doze ridicate şi IR),

clorpromazina, lidocaina, izoniazida, litiul• la non-epileptici - sevraj (benzodiazepine)

9.3. Sindrom Parkinsonian – neuroleptice, antidopaminergice

9.4. Tremor – antidepresive, acid valproic

• Examen farmacovigilenta- TEME 2013

• Definiţia Farmacovigilenţei• Obiectivele activităţii de Fvig.• Consecinţe directe şi indirecte ale RA severe• Diferenţe între reacţiile adverse neaşteptate, reacţiile secundare şi intoxicaţiile

acute• Rolul metabolizării în hepatotoxicitatea asociată paracetamolului (R. adversă de tip

A la alcoolici)• Implicaţii ale metabolizării în apariţia reacţiilor adverse de tip B• Exemple de reacţii adverse grave de tip toxic• Exemple de reacţii adverse grave de tip idiosincrazic (3 exemple)• Factori care justifică activitatea de Fvig.• Rolul UMC şi a Centrelor Naţionale de farmacovigilenţă• Colaborarea UMC-Centre Naţionale de Farmacovigilenţă• Reglementarea activităţii de Fvig. în UE• Prevederile recente ale EMEA referitoare la Piroxicam, Celecoxib, Nimesulid,

Olanzapina

Examen farmacovigilenta- TEME 2013• Atribuţiunile ANM -urilor în activitatea de FV• Studii şi metode de farmacovigilenţă: raportarile spontane, studiile caz-

martor, studiile caz-încrucişate (case-crossover studies), studiile de cohorta• Farmacovigilenta in sarcina. Identificarea şi monitorizarea expunerilor

potenţial nocive• Factori de risc la administrarea unor medicamente în sarcină• Estimarea riscului terapeutic al administrarii unor medicamente in

sarcina(după FDA)• RA asupra fătului la utilizarea antidiabeticelor si antiepilepticelor• Efecte adverse la utilizarea anticonceptionalelor orale (combinate, minipilule,

PU)• Particularităţi fiziologice ale nou născuţilor şi copiilor mici implicate în RA• Stabilirea relatiei de cauzalitate medicament /afectare hepatica• Stabilirea relatiei de cauzalitate medicament /neutropenie sau agranulocitoza• Stabilirea relatiei de cauzalitate medicament /anemie hemolitica• Stabilirea relatiei de cauzalitate medicament /eruptii buloase• Stabilirea relatiei de cauzalitate medicament /insuficienta renala

Vă mulţumesc pentru atenţie!

Farmacovigilen ţa

Documents